乙肝核心蛋白变构调节剂开发，影响HBsAg有限，可调降其他标志物

去年九月初，Assembly Biosciences公司乙肝新药研发管道中的ABI-H2158，在II期临床开发中，研究人员关注到丙氨酸转氨酶 (ALT) 水平快速升高而停止了开发。小番健康先简单介绍一下ABI-H2158的开发进程，以及全球其他同类靶点在研的候选药物。

乙肝核心蛋白变构调节剂开发，影响HBsAg有限，可调降其他标志物

评价药物的安全性和有效性，全球任何一个领域的新药开发都离不开这条路径。Assembly Bio公司的ABI-H2158是该公司第二代 CpAM抑制剂（核心蛋白变构调节剂，CpAM）。在其多中心、多剂量递增队列安慰剂对照 Ib期研究中，对乙肝e抗原（HBeAg）阳性、未接受过治疗的慢乙肝受试者进行了14天的研究。

在100毫克、300毫克和500毫克每日剂量下，研究人员观察到了HBVDNA和pgRNA的剂量依赖性下降！受试者在使用300毫克ABI-H2158剂量后，HBVDNA与pgRNA分别下降了 2.5 log 和 2.3 log，但乙肝表面抗原（HBsAg）、乙肝核心抗原（HBcAg）或乙肝e抗原水平都没有变化。

当进入到II期研究时，这是一项随机、多中心、安慰剂对照在加利福尼亚进行的临床研究，在88名初治受试者中评价了ABI-H2158的影响。除恩替卡韦外，受试者按 3:1的比例随机分配接受 ABI-H2158或安慰剂治疗72周。

结果表明，在2名受试者中发现了严重的ALT 4级激增，在另外2名受试者中发现了ALT 3级升高。由于科研人员无法解释导致ALT激增的其他原因，因此，得出结论，是ABI-H2158导致的肝毒性，因而ABI-H2158已于2021年9月宣布停止临床开发（试验数据和结论来自：Assembly Bio）。

R07049389是一款比较早就进入人体临床研究的核心蛋白变构调节剂。在一项随机、多中心、安慰剂对照的 I期研究中，未接受治疗的慢乙肝受试者被随机分配到不同的多个递增剂量队列中，连续给药28天。

结果表明，无论剂量分配如何变化（按每日2次200毫克或400毫克，或每日1次200毫克、600毫克或1000毫克），HBVDNA平均下降超过 2.5 IU/mL，并且HBVRNA水平下降也遵循了以上规律。在停药后，HBVDNA和RNA水平恢复到基线水平。然而，在使用R07049389或安慰剂 28天后，没有观察到乙肝e抗原或乙肝表面抗原水平的明显变化。

安全性方面，最常见不良事件是头痛和ALT和AST升高，并在随访期间恢复到基线水平。R07049389已经进入到 II期较长时间的临床开发中（试验数据和结论来自：罗氏制药）。

小番健康结语：也许当您看到这一药物靶点候选药物时，大部分规律是此类候选药物都没能够对乙肝表面抗原产生任何影响。实际上，核心蛋白变构调节剂的开发一开始也不是朝着设计调降表面抗原水平，它的机制主要是针对衣壳组装步骤，这有别于核苷类药物的机制。它们多数已在临床开发中，证明能够显著降低HBVDNA和RNA、pgRNA水平，这一类候选药物还有一些潜力是间接抑制cccDNA。