创新药沉思录：悲凉与曙光

前言：昨日，有幸参加E药经理人主办的中国医药产业新年展望会，在这样重要的平台分享对Biotech发展趋势的思考。

这真是一个寒冷的春天。

今天的演讲一开始我们先对生物科技产业进行一个定性，不悲观不乐观。

首先，国家“十四五”发展规划把医药工业定性为利润总额年均增速保持在8%以上的战略性产业。这是一个有着明显的利润追求，而且增速接近于GDP两倍的产业，不是所谓的公共服务行业，发展依靠市场机制，前景一片光明，未满足的临床需求广泛存在，国内创新药的市场规模未来是万亿级别的。现在有许多无法证伪的悲观说法，可以一律视为噪音，不要干扰到对产业的判断。

然后，我们应该清醒认识到国内创新药发展的段位，现在动辄自称First in Class或Best in Class的，其实大部分只能算Me better。辉瑞新冠口服小分子药在国内获批，而后面跟随着一大群国内药企做3CL蛋白酶抑制剂，还处于临床前，说起来挺悲凉和无奈。药明生物上了美国商务部未经核实名单，大家担心会不会扩大化？有些自作多情，国内生物科技领域大多数企业够不上药明系的水平，够不上制裁的级别，只需要FDA审评稍严一点，就可以卡住你的脖子。先前市场态度乐观，把2021年或2022年视为创新药国际化元年，事实上这一进程将被严重推迟。对这种起步阶段的水平，也不必进行复杂的解读，原因只有一个，发展时间太短而已。自2017年10月，国家发布鼓励药品创新36条意见以来，创新药兴起还不到5年。

一切只是需要更长的时间，更多的耐心而已。

下面的演讲分成3个部分。一是今年Biotech会大面积淘汰吗？二是国际化将被推迟到哪种程度？三是未来创新药内卷有多卷？

先讲Biotech今年面临的生死考验。

去年7月CDE新政发布前，乐观情绪泛滥，一级市场稍有姿色的Biotech，仿佛跻身港股18A或科创板是注定的归宿。转眼繁华落尽，从上市破发，沦落到发不出去，自去年12月30日圣诺医药搭上末班车以来，暂无18A公司上市。

市场没有流动性了，以2021年12月27日为例，29家18A公司成交额小于1000万港元，其中11家成交额小于100万港元。

自2018年以来，港股共有48家18A生物科技公司上市，IPO共募集资金1126亿港币，创新药、医疗器械、前沿医疗技术公司分别为35家、12家、1家。去年20家18A公司赶在资本盛宴终结前上市，还有20多家处于递表排队状态。

这些未盈利生物科技背负着沉重的创新枷锁，2021年上半年研发开支总额超过175亿元，预计8家公司全年研发支出均在10亿元以上。

在最初的理想主义时期，每一家Biotech都搭建平台化架构，大而全的管线、生产设施、销售队伍，希望能成为Biopharma，烧钱速度惊人。药明生物CEO陈智胜前一段时间说，大部分Biotech的CEO还是科学家出身吧，不太明白建厂带来的成本与包袱。其实在国内，大量Biotech已经建造了超过自身需求与能力的工厂，所以将来也许会被迫做CRO或者被迫卖厂。我一直跟国内的人讲，如果你的厂房使用率超过50%，你自己建厂是OK的，如果厂房使用率低于50%那就需要找更便宜的渠道。用PD-1作为一个例子，本来大家都以为PD-1要用很大的产能，现在PD-1产能用不上，所以那些做PD-1的企业，大部分自己建厂的现在变成成本更高了，相当于是两重挤压，价格更低了，成本反而更高了。

现在，创新药九死一生已成为共识，但去泡沫化的过程不会那么戏剧化，是一个漫长的过程，也就是说，今年二级市场上Biotech死掉只是个别现象，大部分还会生存下去。

原因如下：

第一，根据现金储备，今年有4家港股18A公司存在现金耗尽的危险，真正的淘汰高潮是2年后，如果经营、融资状况未有改善，大约30%港股18A公司在2024年面临现金耗尽的境地。

第二，人们总是在乐观时以更乐观的尺度预测未来，在悲观时以更悲观的尺度预测未来，创新药的现实没有那么不堪。去年是Biotech商业化元年，17家药企迎来第一款创新药，今年上市新药数量只会更多，大部分Biotech已经具备不同程度的造血能力。而且融资窗口只是收紧，并未完全关闭，一级市场新药领域，今年1月超20家药企完成投资，总融资金额已超50亿元。二级市场上，乐普生物成为新年第一家上市的18A公司，亚虹医药、迈威生物登陆科创板。

第三，港股18A看上去比较惨的创新器械公司，暂时没有生存之忧。贝康医疗市值15亿港币，而2021年中报披露现金储备16.87亿人民币，亏损4209万人民币，营收5056万人民币，有商业化造血能力，亏损可控，关键是现金储备大于市值。先瑞达医疗股价较发行价腰斩，但经营状况强劲，2021年预告营收3亿人民币，经调整净利润3800万至4600万人民币。

第四，破除内卷化，避开热门靶点，并不意味着Biotech将无路可走，在未满足的临床需求领域，还大有可为。出海遇阻也不是末日，立足内需同样有很大的成长空间。

所以，去泡沫是一个漫长的过程，2024年才是高潮阶段。

现在讲国际化被推迟的问题。

CDE新政意味着头对头试验将会成为创新药研发的标配，2月10日，FDA针对信达生物PD-1的表态，意味着头对头试验将成为创新药大适应症申请海外上市的标配。

内外监管部门都对Metoo说不，对过剩产能说不，国际化也开始去泡沫。

信达生物是值得尊敬的，是第一个上FDA肿瘤药物咨询委员会展示方案和进行公开讨论的中国公司，也是唯一使用PD-1海外大适应症按照常规路径申报上市的企业。

信达生物为行业探明了出海的路径。

现在有8款国产创新药的上市申请获FDA受理，包括4个PD-1（信达生物、百济神州、君实生物、康方生物）、和黄医药索凡替尼、传奇生物细胞疗法西达基奥仑赛、亿帆医药F-627升白药、腾盛博药新冠中和抗体安巴韦单抗/罗米司韦单抗联合疗法。

在信达生物之后，今年国内创新药企将继续接受FDA的生死审评，时间分别是：

传奇生物西达基奥仑赛2月28日，亿帆医药F-627升白药3月30日，和黄医药索凡替尼4月30日，百济神州PD-1替雷利珠单抗7月12日。

君实生物PD-1以鼻咽癌获FDA优先审评，今年4月见分晓，获批可能性大，由于国外不允许超适应症使用，小适应症市场空间不大。康方生物PD-1三线治疗转移性鼻咽癌入选FDA实时肿瘤审评，但与信达生物一样，都是基于中国临床数据，获批可能性小。百济神州PD-1全球3期临床试验纳入了512例来自亚洲、欧洲、北美的11个国家或地区的患者，近40%的患者是在中国以外招募，其中也覆盖了美国多个临床试验中心。拥有广泛的全球多中心试验数据，能够满足FDA的审评要求。

百济神州已在全球超过40个国家或地区开展超过100项临床试验，钱就是这样烧掉的。

关于创新药出海，有一种说法：国内集采（控费）降价，国外卖出高价，用美国医保的钱补贴中国老百姓，FDA怎么可能答应。

其实，没有必要阴谋论。

国内创新药兴起还不到5年，却已做到能力向外输出，到生物科技大本营美国去申报上市，无论结果如何，走出这一步实属了不起。

临床试验方案的短板只是表面现象，国内医药技术、人才积淀时间太短，欠缺火候，产品拉到国际上缺乏竞争优势。

最终还是看产品的创新性和差异化，如果中国创新药能够达到First in Class或Best in Class水平，能够解决美国患者急需的未满足的临床需求，获批是顺理成章的，正如本次辉瑞新冠口服小分子药在中国获批一样。

国产PD-1首次闯关FDA受挫，带来三方面的冲击，创新药国际化进程将严重推迟。

第一个冲击是出海成本大幅增加。依据单一中国临床研究数据在美国申报新药上市被叫停，但全球多中心三期临床耗资巨大，尤其是需要“头对头研究”。只有具备造血输血能力的药企可以承担。百济神州泽布替尼全球3期头对头临床试验，仅买对照药伊布替尼就花了1亿美元。

第二个冲击是创新门槛大幅抬高。国际化破局的根本是要走出Me-too/Me-better格局，把创新大幅前置，紧盯新靶点、新机制药物开展研发布局，做引领式创新。产品具有First in Class或Best in Class优势，具有差异化临床价值，闯关FDA不难。

第三个冲击是出海之路可能越走越窄。如今虽然创新药靶点层出不穷，但中国公司之间的布局都大同小异。随着以PD-1为代表的创新药覆盖了大部分肿瘤疾病领域，标准治疗的门槛提高，使适应症的选择和布局受到很大限制。如果选择罕见疾病（如咽癌、肝癌）进行开发可能不需要头对头研究，会更容易得到海外监管机构的灵活处理，但上市批准后很难得到相应的回报，小适症赚了个寂寞。

春节期间，本人梳理了一下各家药企的海外临床管线，感到信心不足。

创新药海外申报上市，不开国际多中心临床的背后，是国内的支付、融资环境只容得下百济神州一家高举高打，大多数创新药企获得的资金支持是比较窘迫的，为节约成本、活得更久只能采取一些讨巧的办法。

但是也不用过于灰心。

创新药暂时以立足内需为主，足以支撑两三年内的发展，国内控费力度在市场悲观时被夸大了。

2021年医保谈判，目录外品种平均降幅61.71%，创历年新高，2019年和2020年平均降幅分别为60.7%和53.8%。从两个维度来解读这个数据。

医保开始关注罕见小病种，纳入罕见病用药7种，降幅巨大，其中渤健的诺西那生钠注射液从一针70万元降至3.3万元，直接拉低平均降幅。

67个谈判成功的品种中，国产占比63%，创历年新高，正是高性价比的国产创新药崛起，推动了药物可及性。没有国产替代，进口药还在天上。

医保谈判对创新释放暖意。27个创新药实现上市当年进入医保，占比40%，实现药品审评和医保审评的无缝衔接，利好创新药商业价值最大化。

今年，国内头部创新药企的很多First in Class或Best in Class产品进入关键的POC（概念验证）阶段，未来国际化成功概率高，只是需要时间来兑现。

让百济神州一家冲在最前面，大多数Biotech可以稳步前进。

我们未来看见的国际化格局将有很大改变。

国际化耗资大，耗时长，门槛高，大部分小企业是扛不下去的，现金储备单薄，无力承担全球3期多中心临床，预计海外权益将掀起转让潮。

国际化也开始去产能，提升集中度，头部阵营的恒瑞医药、石药集团、百济神州、信达生物具有持续输血造血能力，更有希望在国际化长跑中坚持到终点。

最后，分析创新药内卷的问题。

创新药适度的产能过剩根本不是问题，而且是未来的常态。

第一，创新药是医药行业中最广阔的赛道，一个大单品的销售额，相当于别的赛道全部市场规模。池子足够大，资本蜂拥而入，管线重复、赛道拥挤是不可避免的，同时这也是一个行业繁荣的标志。

第二，生物医药属于分散式创新，没有中心，无法被大药企垄断，突破式创新多半是由不知名的小药企发起的，允许大量试错行为的存在。你把产能都规划得整整齐齐，没有冗余，只会限制行业的活力。大部分Biotech未走到商业化阶段就消失了，这是新陈代谢的正常生态，不用大惊小怪，给行业贴上悲观的标签。

第三，适度的内卷是支付方乐意看见的。重复建设的管线使供给端充裕，在竞争中降低价格，提高创新药物和疗法的可及性。PD-1背负沉重的骂名，是创新药行业最大的冤案。2018年三季度，百时美施贵宝（O药）、默沙东（K药）PD-1接连在中国上市，经过慈善赠药之后，O药年治疗费用约为22万元，K药年治疗费用约为32万元。同年底，国产PD-1上市，扛起将贵族药平民化的责任，至今已把年治疗费用降到3-5万元，医保后自费支付仅需几千元。

患者感谢医保之余，不应该忘记国产创新药企的贡献。

降低药价的最好办法是市场化竞争，而市场化竞争的最佳路径是国产创新药崛起。

PD-1演绎创新药国产替代的经典战役，更揭示一条重要规律：只有高性价比的国产创新药崛起，在卡脖子领域实现产业链供应链自主可控，老百姓才能负担得起先进疗法。

我们要避免的是过度内卷，已有8款国产PD-1/PD-L1单抗获批上市，再获批几款也不构成问题，但是，国内超过100种PD-1/PD-L1产品已进行临床试验登记，这就很无聊了。

去年11月19日，CDE正式发布《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》，开启创新药供给制改革，头对头试验将会成为创新药研发的标配，产能浪费现象将大为收敛。

前面说过，破除内卷化，避开热门靶点，并不意味着Biotech将无路可走，国内广泛存在的未满足的临床需求，提供了足够多样化的生存空间。

没有必要都去挤肿瘤一条道，药明生物CEO陈智胜说，全球接下来几年发展最快的是罕见病和中枢神经系统疾病领域，项目越来越多。罕见病在中国根本不罕见，中国罕见病人加在一起上亿。

2021年医保谈判，开始关注罕见小病种，纳入罕见病用药7种，这是一个明显导向。治疗脊髓性肌萎缩症的诺西那生钠注射液被灵魂砍价，从一针70万元降至3.3万元。据申万宏源医药测算，我国脊髓性肌萎缩症存量患者约3万人，假设平均使用期限为6年，每个患者终生需花费70万元，患者自付金额在3.5万/年，则存量患者的总市场空间在210亿元，尽管降幅巨大，但市场空间也迅速打开。

据弗若斯特沙利文预测，国内罕见病药物市场将以34.5%年复合增长率，由2020年13亿美元增长到2030年259亿美元。

破除内卷的另一条路是走向前沿。

蛋白降解疗法（PROTAC、分子胶）的出现，可望解决小分子药物最大痛点，突破不可成药的靶点，并克服耐药问题。关键是全球至今仍无蛋白降解剂上市，领头羊最快进度才推进到II期临床。国内海思科、百济神州的BTKPROTAC先后进入Ⅰ期临床。亚虹医药拥有靶向蛋白降解核心技术平台，布局两款具有创新靶点的治疗实体瘤蛋白降解药物。

全球范围内尚无免疫靶点相关的双抗获批上市，国内企业进展最快。

ADC可能成为免疫疗法之后的又一种泛病种治疗技术平台。作为人为组合药物，具有多种搭配变化，加上技术持续迭代，可望避免低水平重复建设。

在国内对热门靶点围追堵截的竞争中，谁能抢跑第一，无疑将占得莫大的先机，对活过漫长寒冬尤为重要。基石药业在12个月内上市4个产品，为新生代药企中最多，并且前两个产品上市后一个月内合计销售额就逼近8000万，堪称Biotech商业化的标杆。

对创新药的发展环境要有信心，2月11日国新办吹风会上，医保局表示不追求最低价，创新驱动，必须靠市场机制。

从海外归来的这一批Biotech创始人是有情怀的，对社会是有责任心的。创新不易，生存更难，那些能够穿越寒冬的Biotech，必将成为中国医药工业的脊梁。