张卓莉教授：靶点机制的创新，为我们治疗狼疮开辟了新的道路

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除了BLyS，抑制APRIL会对狼疮治疗有何效果？

对于系统性红斑狼疮（SLE）的治疗来说，创新药的研发意义重大。尽管当前有各种不同机制的靶向药物正在研发和验证中，相当数量的候选者却因未能达到疗效终点或安全性问题而折戟沉沙。这说明，真正意义上的创新药应建立在有效靶点的发现上，而并非所有的致病因素都能够成为有效靶点，需要漫长时间的探索与开拓。

2021年3月，由我国自主研发的狼疮新药泰它西普在华获批上市。泰它西普是一种具有新机制、新靶点和新结构的靶向药物——除了抑制已知对SLE发病起着重要作用的B淋巴细胞刺激因子（BLyS）外，同时还抑制增殖诱导配体（APRIL）。那么，APRIL在SLE发生发展中有着什么作用？同时抑制BLyS和APRIL对SLE治疗有何效果？您的心中是否有许多诸如此类的疑问？此次，医学界有幸邀请到北京大学第一医院风湿免疫科主任张卓莉教授为我们答疑解惑，快来聆听专家之声~

张卓莉教授采访视频

1：在自身免疫性疾病领域，靶向治疗药物的种类非常丰富。但就SLE治疗来说，虽然其潜在治疗靶点较多，但很多处于开发阶段的在研药物在临床研究阶段就以失败告终。您如何看待靶点或机制创新对于SLE靶向治疗发展的重要性？

张卓莉教授：SLE是一种因自身免疫紊乱而导致的系统性炎症性疾病，其发病机制非常复杂，时至今日也未能完全明晰。深入研究SLE的发病机制是新药研发的前提和基础。

既往，我们治疗SLE都是采用激素、传统免疫抑制剂等传统治疗药物。随着SLE发病机制的逐渐明晰，相关治疗靶点的探索已有了很大进展，具有全新机制和作用靶点的药物相继涌现，如针对B淋巴细胞的生物制剂利妥昔单抗在难治性重症SLE的治疗中起到重要作用，但它尚未获得SLE适应症。而贝利尤单抗和泰它西普是靶向B淋巴细胞发育环节的生物制剂，它们的获批上市为SLE患者带来了更多的用药选择。

SLE疾病复杂、异质性强，临床治疗中还有很多未满足的需求，需要我们对机制和潜在靶点的进一步探索，使更多相关新药得到应用。

2：我们知道，BLyS是B细胞通路中的关键信号分子。BLyS抑制剂在SLE治疗中有何疗效？当前在SLE治疗领域，还有哪些未被满足的需求？

张卓莉教授：BLyS抑制剂是SLE领域中最早获批适应症的生物制剂。目前在国内具有SLE适应症的药物除了BLyS抑制剂，还有泰它西普。尽管这两种生物制剂都能阻止BLyS与B淋巴细胞的结合，但仍有不同之处——泰它西普除了抑制BLyS外，还可抑制另外一种B细胞增殖分化的关键因子APRIL，因此它是一种双靶点生物制剂。

在临床研究以及上市后临床监测中发现，以上两种生物制剂都能够很好地控制SLE疾病活动度、减少疾病复发，同时减少激素的用量[1-3]。在改善器官受累方面，BLyS抑制剂已被证明能帮助增殖性狼疮肾炎患者快速缓解并有效控制疾病活动[4]；泰它西普也应该同样可以改善受累器官的功能，因此，两种生物制剂的应用都为SLE患者带来了更多的治疗选择。

SLE是一种临床中非常复杂且严重的疾病，在其治疗中，我们仍面临着非常多未满足的需求，如SLE的早期诊断以及其个体化治疗的实施，这些都是我们需要进一步研究和探索的问题。

3：对于泰它西普的作用机制，您是如何理解的？这种作用机制将为它的疗效发挥带来哪些好处？

张卓莉教授：要理解泰它西普的作用机制和疗效，我们需要从SLE的发病机制说起。尽管其确切的发病机制我们尚不清楚，但是B淋巴细胞的关键核心作用是目前已形成的共识。B淋巴细胞的增殖、分化和成熟以及抗体的分泌受到各种不同细胞因子的调节，其中，BLyS和APRIL是研究发现的两种调节B细胞分化增殖的关键因子。

BLyS主要作用于B淋巴细胞的早期发育成熟阶段，而APRIL主要作用于其后期活化和抗体分泌阶段，泰它西普同时抑制这两种细胞因子，能够完整地阻断异常B细胞的活动，甚至对长寿命浆细胞也起到一定干预的作用[6-9]，从而在SLE的关键致病途径中发挥疗效，这在我们目前所获得的临床研究结果中也得到了证实。

图1：APRIL和BLyS分别影响B细胞发育成熟和浆细胞分泌抗体

4：双靶点作用机制确实赋予了治疗药物显著的疗效。但与此同时，很多人也对其安全性产生了一定的顾虑。对此，您是如何看待的？泰它西普在安全性方面的数据表现如何？

张卓莉教授：泰它西普的作用机制为其临床疗效的发挥提供了很好的理论前提和依据，其有效性在Ⅱb期临床研究中也得到了认证和肯定。作为临床医生，我们在确认了它的有效性后，对药物的安全性也是时刻保持高度关注的。

泰它西普可抑制自身抗体的产生，降低抗ds-DNA抗体水平，并提升补体水平，这对于稳定SLE患者的病情非常重要。而大家对其安全性的顾虑主要来源于它对B淋巴细胞增殖发育的抑制作用，担心这样会产生过度的免疫抑制作用。然而，Ⅱb期研究的安全性数据显示，泰它西普可调节机体免疫功能，相较于安慰剂组，泰它西普组患者的免疫球蛋白IgG、IgA、IgM水平虽显著下降，但均维持在正常范围的下限以上——这使得患者在治疗过程中发生感染的风险相对降低。研究观察中，泰它西普治疗的总体安全性与安慰剂组相当，不良事件的发生率相似[5]。

图2：Ⅱb期研究显示，泰它西普可在安全范围内下调免疫球蛋白水平

当然，在临床实践中，接受泰它西普治疗的患者往往同时服用激素，还可能联合吗替麦考酚酯之外的多种其他免疫抑制剂等，因此，真实世界的情况会更加复杂，我们还需要更多数据的收集和评估。

画外音：

在正常的免疫反应中，免疫球蛋白（如IgA、IgM、IgG）是对抗感染的重要抗体来源，如果其水平过低，将导致免疫缺陷。而SLE病理过程中，多种致病性自身抗体的产生使得免疫球蛋白的水平升高，降低其水平是反映药物治疗疗效的指标之一[10]。因此，将免疫球蛋白水平控制在安全范围内是兼顾治疗有效性和安全性的重要目标。

5：您如何看待“泰它西普开启了SLE双靶点时代”的说法？

张卓莉教授：泰它西普确实是我们目前SLE治疗领域中首个且唯一一个双靶点生物制剂。它能更有效地抑制异常B淋巴细胞的增殖和分化，且安全地降低免疫球蛋白水平，临床疗效突出、安全性良好，可以解决临床中病情较为严重的SLE患者治疗问题。

泰它西普在中国的成功上市将为SLE临床治疗带来有力的武器，为患者带来更多选择。这是我国自主研发的狼疮新药，我们期待未来它能在临床实践的过程中帮助到更多的患者。

专家简介

张卓莉 教授

• 博士、教授、博士生导师

• 北京大学第一医院风湿免疫科主任

• 现任中华医学会风湿病学分会副主任委员兼秘书长

• 中国医师学会风湿病分会常务委员兼影像学组组长

• 海峡两岸医药卫生交流协会风湿免疫学专业委员会影像学组组长

• 北京风湿病分会副主任委员

• 获得20多项科研资助，获得多个奖项，发表文章400余篇

参考文献：

[1]Cancro MP, et al. J Clin Invest. 2009, 119(5):1066-1073.

[2]Baker KP, et al. Arthritis Rheum 2003; 48:3253–3265.

[3]Do RKG, et al. J Exp Med 2000;192:953–964.

[4]Furie R, et al. N Engl J Med. 2020, 383(12):1117-1128.

[5]Data on file. RemeGen.

[6]Dillon SR, Gross JA, Ansell SM, et al. Nat Rev Drug Discov. 2006, 5(3):235-46.

[7]Dorner T, et al. Pharmacology & Therapeutics. 2010; 125:464–475.

[8]Cancro MP, et al. J Clin Invest. 2009; 119(5): 1066-1073.

[9]Baker KP, et al. Arthritis Rheum 2003; 48:3253–3265.

[10]Gonzalez-Quintela A, et al. Clin Exp Immunol. 2008, 151(1):42-50.

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