缺血性脑卒中具有较高的致残率和致死率，损伤机制复杂，危害较大

导语：脑卒中又称为“中风”，具有较高的致残率和致死率，给社会、家庭带来沉重的经济负担。脑卒中可分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中。缺血性脑卒中时因血流暂时或永久性中断、氧糖运输受阻，导致局部脑组织功能和代谢失调甚至部分死亡。它的病理生理学基础包括细胞的程序性死亡、钙离子超载、体内氧化和抗氧化作用失衡、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞炎症反应等。

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了解缺血性脑卒中的损伤机制，炎症在脑血管疾病中，扮演重要作用

1、细胞兴奋毒性

谷氨酸作为神经系统内最主要的兴奋性神经递质，在诸多神经系统病理、生理过程中扮演重要角色。神经元在突触前端释放谷氨酸，与突触后端的神经元和胶质细胞的谷氨酸受体结合，完成信号传导。细胞外谷氨酸的过量聚积可导致神经细胞损伤。因此，维持一定浓度范围的谷氨酸水平对神经系统的正常生理过程至关重要。

由于神经元释放的谷氨酸主要在细胞外间隙代谢，谷氨酸能的神经传导和谷氨酸介导的神经毒性依赖于神经元和胶质细胞对谷氨酸的主动摄取。自1970年代，有研究已经证实，在哺乳动物脑内有高亲和力的谷氨酸摄取系统的存在。

后续研究发现，谷氨酸的摄取主要由兴奋性氨基酸转运蛋白（EAAT）介导。EAAT属于跨膜氨基酸转运蛋白的溶质载体1家族，可跨细胞膜转运谷氨酸和天冬氨酸。缺血性卒中后的氧化应激反应可导致神经元损伤。

有研究显示，EAAT3可通过增加谷氨酸和半胱氨酸（二者是抗氧化剂还原性谷胱甘肽的重要底物）向细胞内的主动摄取而起到抗氧化应激的作用。而基因敲除EAAT3后，脑短暂性缺血损伤后的神经元损伤和血脑屏障破坏加重。

2、氧化应激和硝化应激损伤

当产生的活性氧簇/氮簇等自由基超过机体内源性抗氧化系统的清除能力时，则会导致氧化/氮化应激。在生理条件下，ROS在许多生理过程中扮演重要的作用，包括细胞信号转导，基因转录调节，免疫反应和凋亡。

但当ROS过量生成时将会对神经系统造成严重损害。大量实验结果显示，各类卒中性损伤均可导致自由基产生增加，而ROS和RNS均是急性缺血性卒中时组织损伤的重要介质。缺血再通后，由于氧气再次进入缺血组织，导致ROS的第二次高峰。

神经元处于富氧环境，耦联有极易超氧化的脂类，内源性抗氧化能力差，故脑组织对自由基损伤尤为敏感。在缺血性卒中时，多种机制导致自由基形成，包括NMDA受体介导的兴奋性细胞毒性，钙过量内流，线粒体功能障碍和神经元一氧化氮合酶激活。

3、炎症反应

炎症在脑血管疾病，尤其是缺血性卒中，扮演重要作用。脑缺血后，ROS形成、细胞坏死和组织损伤均可启动炎症反应。炎症反应具有双重性，既可以参与损伤修复也可以加重损伤。细胞因子是炎症反应的关键因素，在缺血性卒中时，促炎细胞因子和趋化因子扮演放大损伤的作用。

主要的促炎因子有肿瘤坏死因子α（TNF-α）、白细胞介素（IL）-1β、IL-6和趋化因子。而抗炎因子如IL-10和转化生长因子（TGF）-β则具有神经保护作用。这些抗炎和促炎因子由小胶质细胞、星形胶质细胞、内皮细胞和神经元等不同的脑内细胞分泌。在动物模型中发现，梗塞体积的增大伴随着促炎因子的增多和抗炎因子的减少。

小胶质细胞是脑内的常驻固有免疫细胞，占鼠类胶质细胞的10-15%左右，与外周血中的巨噬细胞功能类似。其在脑缺血的免疫反应中扮演关键调节作用。小胶质细胞被激活后，可通过胞吞作用清除细胞碎片和有毒物质。在脑损伤后，最初的炎症反应是由小胶质细胞的激活和募集介导。

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了解缺血性卒中后与小胶质细胞相关性神经损伤的酶类，机制较复杂

1、转化生长因子β激活激酶1

转化生长因子β激活激酶1（TAK1），也被称为促丝裂原活化蛋白激酶7，调控多种炎症信号通路，如JNK/c-Jun，p38和NF-κB。对TAK1的研究主要聚焦在其在神经元的特异性表达。抑制TAK1可减小急性和亚急性期脑缺血动物模型的梗死体积、神经死亡，并改善神经功能预后。

近期发现，敲除小胶质细胞/巨噬细胞的TAK1至少可在脑缺血后35天内，减轻促炎反应和神经功能缺损。另外，在特异性敲除小胶质细胞TAK1的小鼠中，梗死区周围促炎因子IL-1β和TNF-α的mRNA和蛋白水平也显著降低。

2、NOX

NOX是膜结合酶，既往被认为是外周细胞吞噬相关酶，主要作用是杀伤病原微生物。在脑内，NOX主要在小胶质细胞表达，现被认为是CNS多种疾病中ROS的主要来源。作为ROS的主要来源，NOX可被多种生物和化学刺激激活，包括缺血性卒中。缺血性脑卒中后，NOX和ROS上调，在缺血再灌注损伤中扮演重要角色。

ROS导致神经元凋亡和自由基相关性神经损伤。此外，激活NOX和NOX依赖性ROS生成可导致小胶质细胞增殖和炎症反应，从而进一步加重组织损伤。抑制NOX可减轻脑损伤并改善动物模型脑缺血后神经功能预后。因此，NOX被认为是缺血性脑卒中的重要干预靶点。

3、诱导型一氧化氮合酶

一氧化氮（NO）是一种生物活性自由基，参与多种CNS疾病。高水平的NO可通过抑制线粒体细胞色素氧化酶和谷氨酸相关兴奋毒性诱发神经元死亡。NO由一氧化氮合酶（NOS）催化生成。而NOS分为组成型NOS（nNOS和eNOS）和诱导型（iNOS）。

iNOS可表达于多种细胞类型，包括星形胶质细胞和小胶质细胞。在生理条件下，iNOS在脑内无表达，但在创伤、缺血、感染和炎症等诱发时可表达。据周等人的研究，缺血性卒中后iNOS表达上调，导致促炎因子TNF-α表达上调和小胶质细胞中NF-κB通路激活。

因此，在动物实验中，有些制剂可通过下调小胶质细胞的iNOS而发挥神经保护作用。TheiNOS和NOX可能有协同效应。单独激活iNOS或NOX仅导致轻微或无神经元死亡，但当二者同时激活时才可导致大量神经元死亡。

结语：在缺血损伤的几小时内，小胶质细胞和星形胶质细胞即可激活，他们释放一系列细胞因子和趋化因子，引起白细胞浸润。有研究显示，抑制小胶质细胞可减少脑梗塞后的损伤，因而其成为缺血性卒中治疗中重要的干预途径。