植物疫苗的研究已经有近三十余年的历史。
1986 年，科学家提出将植物用于生产治疗性蛋白质，从那以后，植物表达系统逐渐被用于生产多种应用的治疗性蛋白质，尤其是基于蛋白质的亚单位疫苗和单克隆抗体。
1992 年，乙型肝炎表面抗原在植物中成功表达的研究成果就已经引爆了学术界，利用基因改造后的植物，作为生物反应器生产疫苗，从此成为疫苗研制的热点；2005 年 ，世卫组织召集植物源性疫苗领域的专家举行会议，对该领域最新技术进行了非正式讨论，为尚未开发的植物源性疫苗提供了具体指导意见；2012 年，第一个用于人类的植物衍生治疗蛋白被批准用于治疗戈谢病；2019 年，一种植物生产的流感病毒疫苗完成了 III 期临床试验……
2019 年新冠爆发之后，mRNA 疫苗研发线路最先开花，其它常规方法疫苗后来居上，而植物疫苗技术路线也紧随其后。
图丨部分基于植物的新冠疫苗（来源：参考资料 1）
这其中进展较快的是加拿大 Medicago 公司，该公司成立于 1997 年，主要利用植物疫苗平台开发疫苗、抗体、治疗性蛋白质和单克隆抗体等，以用于传染病和癌症治疗。新冠之初，Medicago 便开始了植物源性新冠疫苗的研发，2021 年 6 月，该公司与 GSK 合作开发的植物性疫苗进入临床 III 期；今年 2 月 24 日，加拿大监管机构表示，允许 Medicago 公司的两剂新冠疫苗为 18 至 64 岁的成年人接种。
对所有新冠变异毒株的总体有效性为 71.6%
简单来说，植物疫苗是利用基因工程方法改造植物细胞作为生物工厂生产抗原（蛋白质、类病毒颗粒等），后经过提取、纯化，添加佐剂制作成注射用疫苗，而更理想的情况是直接食用植物，诱导粘膜和全身免疫。
世界卫生组织的官方资料称，植物源性疫苗有几个优点，一是可以低成本地大量生产，马铃薯和玉米等载体植物很容易被患者接受；二是来源于植物的抗原稳定并且可以长期储存，三是植物病毒污染对生产过程的不利影响几乎可以忽略不计。
图丨使用植物作为生物工厂设计和生产亚单位疫苗的策略（来源：参考资料 2）
Medicago 使用的植物是本氏烟草，生产的病毒样颗粒有类似新冠病毒的外壳，容易被免疫系统识别，但缺少病毒的基因组，因此不具备传染性和致病性。其三期临床（ 2.4 万名成年人参与）的研究结果表明，未感染过新冠病毒的人中接种两剂 Medicago 疫苗后，对所有新冠变异毒株（除奥密克戎之外）的总体有效性为 71.6%，对德尔塔导致的重症保护率高达 75%。
其首席医疗官 Brain Ward 称，受试者在接受注射后产生了强烈的抗体反应，比从自然疾病中恢复的人的抗体反应高出约 10 倍，这些抗体值比迄今为止报道的几乎所有其它疫苗都要高，在试验期间没有观察到严重的不良事件，而副作用一般是轻度到中度且短暂的。
图丨 Medicago 公司植物疫苗管线（来源：Medicago）
Medicago 公司的官网上介绍了具体的疫苗生产流程，首先通过测序获得病毒的基因组序列，人工合成病毒基因组序列，该序列包含能够被植物识别的区域，再利用根癌农杆菌将该序列转化到植物细胞中。植物在此后的生长过程中会生产并积累病毒样颗粒，待植物成熟后，便可从植物叶片中提取、纯化病毒样颗粒，用于疫苗的生产。
除了制造新冠疫苗之外，Medicago 公司的疫苗管线还包括流感疫苗、轮状病毒疫苗、诺如病毒疫苗等。
“植物表达系统的潜力在治疗性蛋白质”
相比于常规的疫苗手段，植物只需要光、水、土壤和肥料等生长，可作为一种低成本的生物反应器来生产用于疫苗的抗原，放大化生产也较为容易，只需要更多的生长区域、温室或田地，无需细胞培养基和生物发酵罐，对于欠发达地区来说，是一种低成本的疫苗研发手段。
但一位相关的业内人士也向生辉 AgriTech 介绍了植物性疫苗目前存在的问题，“虽然在疫苗研发环节，植物性疫苗的成本较低，但在病毒样颗粒或免疫原性的蛋白质提纯步骤，工艺就较为复杂，对应的成本也会增加。相对来说，灭活疫苗线路的技术工艺较为成熟，成本更低。所以，植物表达系统的应用潜力是表达一些高附加值的治疗性蛋白质。”
此外，口服植物疫苗也是一大研究方向，在将目的基因转入植物（蔬菜等可食用植物）之后，无需从植物中提取病毒样颗粒或免疫原性的蛋白质，而是直接食用，省去了高成本的提取和纯化步骤。口服植物疫苗有诸多优势，容易扩大规模、有良好的遗传和热稳定性，并且不需要冷链维护、不需要注射器和针头，降低了各种感染的发生率。可食用疫苗的重要优势是消除了动物病毒（如疯牛病）的污染，因为植物病毒不能感染人类，食用疫苗一旦接触到消化道内壁，就会通过刺激粘膜和全身免疫来发挥作用。
图丨口服植物源性疫苗研发过程概述（来源：参考资料 4）
“虽然目前大多植物疫苗或者植物医药工厂的研究还停留在临床前或临床阶段，但该领域的一个终极愿景是实现类似‘食疗’的方法，人们不需要打疫苗或者吃药，主需要正常吃饭（蔬菜）就可以激发免疫或进行疾病的治疗。”
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参考资料：
1、https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8400130/
2、https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8782010/
3、https://www.who.int/teams/health-product-policy-and-standards/standards-and-specifications/vaccine-standardization/plant-derived-vaccines
4、张俊霞，王利． 植物口服疫苗的研究进展 ［J］． 广西植物，2021，41( 2) : 318－326．
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