科学求长生：山中因子掀抗老研究热潮

古往今来，多少人苦觅长生不老之术。然而这些努力却无一例外地付诸东流，聊博后人一哂。但是，科学家们并没有放弃过对永生不老的探索，他们企图借助生命科学的力量解决这个终极难题。山中伸弥所创立的诱导多功能干细胞（iPScell）技术，令人类在这个问题上更进一步。这也掀起了科技巨头在该课题上的新一轮投资热潮。长生不老离人类还有多遥远？

葛洪炼丹图

认识衰老

衰老是人类精神文明中最富悲剧色彩的概念之一。“人间最是留不住，朱颜辞镜花辞树”，它与死亡一样，是一个无法抗拒的自然过程。不过，也正因为衰老的存在，青春的价值得以突出，生命被赋予了张力和变化。但人类是断不甘心向衰老屈服的，对抗衰老和死亡是人类文明的永恒主题。

专业地讲，衰老是机体在增龄过程中表现出的以形态改变、功能减退以及代谢失调为特点的综合状态。对于那些自然死亡的人而言，其寿命少部分地由基因决定，而大部分则为外界环境因素所影响，包括生活方式、饮食、摄入的毒物及药物等。因此，衰老是各种因素共同参与和作用的过程，多种机制互相影响，共同促成了机体的衰老。我们在此将几种主要衰老机制介绍如下：

1、基因功能紊乱

在人的一生中，来自外界的物理损伤、生化毒物等因素，或是人体内部的DNA本身复制错误、自发水解反应、活性氧(ROS)等因素，都会令基因组的完整性和稳定性遭到破坏，从而导致基因突变。在衰老机体的细胞中可以明显观察到体细胞突变的累积。为此，人体进化出了复杂的DNA修复机制来应对，但这并不能从根本上解决问题，只是起到延缓衰老的作用。反之，如果这种修复机制被破坏，则将表现为早衰疾病。

2、蛋白稳态失衡和营养代谢信号改变

随着年龄增长，人体内部对某些蛋白质的降解能力将会减弱，从而造成体内异常蛋白质的沉积。如阿尔茨海默病、帕金森病、白内障等疾病均是由此所致。即使在认知能力表现正常的老年人大脑中，也会有一定的神经退行性病理改变，如淀粉样蛋白的异常沉积，神经元纤维缠结等。

3、线粒体损伤和干细胞耗竭

线粒体的完整性对于成体干细胞(somatic stemcells，SSCs)正常功能的维持必不可少。而SSCs维持着机体皮肤、肌肉、血液、骨骼等组织或器官的更新能力，在衰老的机体内SSCs耗竭，表现为再生能力降低，是衰老最主要的特点。

4、细胞衰老与炎性衰老

细胞衰老是指细胞周期停滞，永久失去分裂能力。免疫系统可识别衰老细胞并将其清除，组织内的祖细胞分化形成年轻的细胞代替衰老细胞，防止衰变或潜在的肿瘤细胞等有害细胞的扩散。但随着机体老化，细胞衰老加速，免疫系统对衰老细胞的清除减慢，体内的衰老细胞逐渐增多。而衰老细胞通过分泌促炎因子和一些酶作用于周围细胞，造成炎性衰老。

抗老有方

从护肤品到医疗美容，人们想尽一切办法进行“抗老”实践，背后牵动的商业利益令人咋舌。科学家们在这方面也有不少的研究，比如禁食。

禁食与道教中的“辟谷术”有些联系，文献中叫作饮食限制(dietary restriction，DR) ，DR的抗衰老作用被发现已有百年历史，是研究最为广泛、证据最为充足的抗衰老方法。在对酵母菌、线虫、小鼠、猴子和人体的实验中，都得到了DR具有抗衰老作用的证据。DR是针对总能量摄入的限制，通常缩减的幅度为30%~40%，常用的实施方法为间断禁食。可以说是一种实践性非常强的抗衰方法。不过，DR目前尚无统一的实施标准，并且对于本身存在代谢问题的人群有一定的风险。此外，一些药物也有助于缓解衰老症状，许多药物通过作用于衰老相关的信号通路起到抗衰老作用，较有代表性的药物包括雷帕霉素、二甲双胍、白藜芦醇等。

不过，如今更令科学家们感兴趣的是基因重编程技术。前文已经提及，成体干细胞可以维持组织稳态并促进修复。而随着时间的推移，与衰老相关的干细胞功能逐渐丧失，这可能是老年人器官功能衰退或发生疾病的主要原因。因此，如何有效刺激恢复干细胞功能，成为了科学抗衰的重要方向。基因重编程技术就是最直接的解决手段。

这项技术最早由日本科学家山中伸弥于2006 年首次提出。他所在的研究团队通过小白鼠的实验，首次利用病毒载体将四个转录因子（Oct3/4、Sox2、Klf4 和 c-Myc，被称为“山中因子”）的组合转入体细胞中， 使其重新编程而得到了一种类似于胚胎干细胞的细胞类型 。该细胞类型又被称为诱导多能干细胞（iPSCs）。山中伸弥因此成就与英国科学家John Gurdon共享了2012年度的诺贝尔生理学或医学奖。

在体外，山中因子可使成体细胞转化为诱导多能干细胞，后者具有无限分裂的能力。即使是百岁老人的成体细胞，通过iPSCs技术也能够变成生物学意义上的“年轻细胞”。科学家们同时尝试将山中因子应用于体内，他们通过短时间地利用山中因子修改表观遗传学标记，成功使早衰小鼠的器官功能得到了改善，并且延长了其30%的寿命，还提高了正常老年小鼠肌肉和胰腺组织的再生能力。

在过去的 15 年中，基于山中因子的重编程技术得到了广泛的研究。而部分实验证明了该技术具有相当大的前景。但是，目前仍然无法通过山中因子来对人类的衰老过程进行系统性的干扰。因为，山中因子有可能导致细胞‘变化过火’，成为恶性肿瘤。眼下要降低这种风险还非常困难。山中因子的抗衰机制仍然是神秘的。

目前，学界和投资界都对该领域表现出了巨大兴趣。斯坦福大学、索尔克生物研究所、哈佛医学院的几个小组展开了较量，都在进行着“竞赛式”的研究。而今年1月，亚马逊创始人杰夫·贝索斯等已向细胞再生初创公司Altos Labs投资30亿美元，专攻该领域研究。对于这项仍然十分前瞻性的技术，Altos开价百万美元年薪吸引科学家，并承诺：“允许他们不受限制地研究细胞老化过程以及逆转该过程的方法”，并且不设置任何“硬目标”。据悉，山中伸弥将担任 Altos 科学顾问委员会的主席和无偿顾问。

Altos的竞争对手还有很多。比如谷歌Google联合创始人 Larry Page在2013年也成立 Calico Labs专注人类长寿研究。有外媒暗示，似乎许多富豪投资人都对投资长寿研究很感兴趣。如巴菲特、李嘉诚等近几年十分热衷于投资 NMN（β-烟酰胺单核苷酸）产品为主的长寿药。可见，虽然长生不老仍是相当遥远的梦想，但至少有一批聪明绝顶的科学家和财力雄厚的投资家们在孜孜不倦地推动着。

论文链接：

https ://doi.org/10.1016/j.cell.2006.07.024