纪春岩教授：替雷利珠单抗有独特优势，助力淋巴瘤患者治愈

随着医学发展和治疗手段的不断出现，经典型霍奇金淋巴瘤已成为预后较好的淋巴瘤，通过标准一线治疗，多数患者能够获得长期生存，被称为“可以治愈的淋巴瘤”。

尽管霍奇金淋巴瘤预后良好，仍有大约5%~10%的患者对于初始治疗无反应，10%~30%的患者在一线治疗达到完全缓解后出现进展或复发，最终成为复发难治性患者。对于这些患者来说，新的治疗选择尤为重要。

近年来，一系列国产PD-1单抗问世，替雷利珠单抗作为其中的代表，疗效突破的同时，大大提高了药物的可及性，深度改变了复发、难治性霍奇金淋巴瘤的治疗格局，为复发/难治性霍奇金淋巴瘤患者带来了更多的希望、更多的福音和更好的生存质量。本文特邀山东大学齐鲁医院副院长、肿瘤中心主任纪春岩教授，解读霍奇金淋巴瘤的治疗现状。

经典型霍奇金淋巴瘤已成为预后较好的淋巴瘤

纪春岩教授：随着医学发展和治疗手段的不断出现，经典型霍奇金淋巴瘤已成为预后较好的淋巴瘤，通过标准一线治疗，多数患者能够获得长期生存，被称为“可以治愈的淋巴瘤”。其中，经典型霍奇金淋巴瘤中的结节硬化型和混合细胞型最常见，治疗效果较好，远期生存率也比较高。局限期（I-II期，早期）、无明显不良预后因素的霍奇金淋巴瘤可以选择化、放疗联合的治疗模式，也可以单纯选择ABVD方案化疗4周期，10年生存率达80%左右；但是早期患者如果伴有比较多的不良预后因素，以及晚期患者，可选择ABVD×6周期或BEACOPP方案×4-6周期，必要时也可以联合放疗，10年生存率仍然可以达到50-60%。结节性淋巴细胞为主型霍奇金淋巴瘤是预后最好的淋巴瘤类型，10年生存率达到95%。

HL的总体疗效及预后良好，但其诊疗也存在一些不足：第一个问题：由于各地区的病理诊断水平参差不齐，HL在病理诊断方面存在误诊的情况。所以在HL的病理诊断与年龄或与临床表现不符时，或者患者对治疗反应异常的情况下，一定要高度警惕误诊的可能性，尤其是在基层医院，要积极进行会诊。第二个问题是要遵循诊疗指南进行治疗方案选择。中国幅员广阔，各地区发展不均衡，导致HL诊疗水平参差不齐。我们在这里强调HL的规范化诊断和治疗一定要全程规范化管理，即准确的病理诊断、标准的分期评估和规范的治疗方法。要严格把握新药的适应症，遵循规范化诊疗指南的原则进行临床实践。第三个问题：晚期HL患者的长期生存率低，需要探索提高晚期HL患者的治疗疗效和长期生存率的解决方法。对于复发/难治HL患者，如何在治疗初期进行筛选以及如何进行后续治疗也是目前面临的难题。另外，虽然强化放化疗能让HL患者实现治愈，但同时也会带来严重的毒副作用，如何降低药物毒副作用也是临床治疗中需要考虑的问题。此外，HL治疗依然缺乏成熟有效的分子标志物用于指导治疗。

PD-1单抗带来了临床疗效的改善

纪春岩教授：尽管霍奇金淋巴瘤预后良好，仍有大约5%~10%的患者对于初始治疗无反应，10%~30%的患者在一线治疗达到完全缓解后出现进展或复发，最终成为复发难治性患者。而且，中、晚期患者的复发率更高。在过去二十年中，常规挽救化疗联合自体造血干细胞移植是复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤的首选治疗方案，约50%的患者可获得治愈。 但对于自体造血干细胞移植后复发或不适合自体及异基因造血干细胞移植的复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤患者，由于治疗选择有限，难以达到完全缓解和长期生存。对于这些患者来说，新的治疗选择尤为重要。

近年来， PD-1单抗、维布妥昔单抗（BV）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法等新药、新疗法的出现为R/R HL患者带来了新的治疗选择。特别是PD-1单抗的出现，带来了临床疗效的改善。纳武利尤单抗、帕博利珠单抗用于复发/难治性cHL的ORR达到70%以上，CR在20%-30%。随后一系列国产的PD-1单抗问世，替雷利珠单抗是其中的代表。疗效突破的同时，大大提高了药物的可及性，深度改变了复发/难治性cHL的治疗格局，为复发/难治性cHL患者带来了更多的希望、更多的福音和更好的生存质量。

PD-1抑制剂有望应用于HL患者的前线治疗

纪春岩教授：PD-1单抗是HL治疗中较为成熟的药物，目前已被NCCN指南作为复发难治HL的治疗推荐。由于它出色的疗效，很多专家都在探索它在一线里的应用，想把它应用的线数往前提。在和传统化疗的组合，甚至是和无化疗的靶向药物的组合应用中，PD-1抗体都显示非常好的应用前景。有研究探索了帕博利珠单抗联合GVD方案在复发难治cHL中的疗效，研究结果显示：该联合方案的CR率高达95%，ORR达到100%，该联合方案可为cHL带来深度缓解，同样适合桥接ASCT。未来通过临床研究，PD-1抑制剂有望应用于HL患者的前线治疗。

替雷利珠单抗有其独特的优势

纪春岩教授：PD-1抗体跟生物类药品其实都一样，但是不同厂家生产的抗体在结构上还是有些细微的差别。替雷利珠单抗是一种人源化的PD-1抗体。我们知道，替雷利珠单抗的Fc段经过基因工程的改构，所以，当它在跟巨噬细胞的Fcγ受体结合的时候，能够消除抗体依赖的细胞介导的吞噬作用（ADCP效应），从而降低T细胞的耗竭，加强细胞免疫的功能，这是它跟其它抗体比较的一个特点。另外，替雷利珠单抗的Fab段跟PD-1分子结合的亲和力非常强，解离速度却缓慢，能够保持对PD-1的高亲和力和低解离速率，彻底激活身体里杀伤肿瘤的作用。所以，由于结构上的改进，它与其他PD-1抗体相比，可能在亲和力、副作用的特异性方面有一个非常好的表现，临床试验包括上市后的一些临床经验的积累都证实了这一点。

替雷利珠单抗在2019年12月份在中国获批，用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤。2020年4月，替雷利珠单抗又在国内获批治疗尿路上皮癌。2021年进入国家医保目录，适应症是难治/复发的经典霍奇金淋巴瘤。实际上，在国内开展的临床试验阶段，替雷利珠单抗对NK/T细胞淋巴瘤、纵隔大B细胞淋巴瘤等NHL也都显示了较好的疗效。替雷利珠单抗被国家医保目录覆盖后将为广大淋巴瘤患者带来希望。同时，PD-1单抗目前适应症是用于复发/难治性经典型霍奇金淋巴瘤，现在国内外有众多的临床试验正在进行，未来更多的是要将其推至前线、将其与现有的标准治疗进行联合来扩大适应证，使更多的病人达到PR、CR，甚至深度缓解，有更多的机会进行自体干细胞移植，使更多淋巴瘤患者治愈。