编辑效率最高可达50%，基于内源性酶介导的RNA编辑技术首次进入非人类灵长类动物试验

　　3 月 7 日，临床阶段的核酸疗法公司 Wave Life Sciences（NASDAQ：WVE）在 Nature Biotechnology 上发表论文。基于积极的临床前概念验证数据，该公司证明了基于腺苷脱氨酶（ADAR）介导的 RNA 碱基编辑技术，可在非人类灵长类动物 (NHP) 中提供有效、持久和特异性的编辑，并且在肝脏中表现出治疗前景。

　　同时，该研究也是首次公开报道，在 NHP 中使用简化的 RNA 碱基编辑方法完成试验的研究项目。

　　Wave 研究人员报告声称，该公司的 GalNAc 共轭腺嘌呤 (A)- 肌苷 (I) RNA 碱基编辑寡核苷酸工具 “AIMers” 在非人类灵长类动物 (NHP) 的肝脏中能够产生高达 50% 的 ACTB（β- 肌动蛋白) 转录物，并在此后超过一个月的时间中，仍保持高达 40% 的编辑水平。

　　（来源：Nature Biotechnology）

　　AIMers 是一种短链、经过化学修饰的寡核苷酸，通过纠正 RNA 转录本中的单碱基突变来避免 DNA 靶向方法发生的基因组永久变化。该工具使用 ADAR 酶以取代外源性编辑酶工具。ADAR 酶是一种催化双链 RNA 腺苷 (A) 脱氨基产生次黄嘌呤 (I) 的 RNA 编辑酶。

　　据估计，有超过 32,000 种致病性单碱基突变，其中约有 50% 可能将被 ADAR 纠正。据 Wave 的首席技术官兼平台发现科学负责人 Chandra Vargeese 博士介绍，“过去，高效的体内 DNA 或 RNA 碱基编辑依赖于工程外源酶（如 CRISPR/Cas9）与脂质纳米颗粒或病毒载体共同给药，这导致了递送机制和特异性更加复杂。”

　　目前，新的方法将能够避免 DNA 靶向方法的不可逆脱靶效应风险，同时简化了交付过程。

　　早期临床前研究表明，AIMers 不需要复杂的递送载体，即可在肝脏、中枢神经系统 (CNS) 和其他组织中实现持久编辑。并且能够与 GalNAc 结合，这是一种经过验证的靶向于肝脏的递送配体。

　　具体到动物模型试验中，AIMers 旨在纠正 SERPINA1 转录物中的 Z 突变，这是导致 α-1 抗胰蛋白酶缺乏 (AATD) 的最常见原因。通过试验数据来看，对转基因小鼠模型开展 AIMer 治疗，约 60% 的 SERPINA1 转录本被进行编辑；在治疗后第 19 周，循环 AAT 血清水平 (18.5 uM) 超过对照组 PBS 疗法水平约五倍。

　　基于转录组范围的分析，研究人员还表明 AIMers 在体外和体内具有高度特异性。在 NHPs 的体内研究中，在给药后两天没有发现肝毒性迹象，此时肝脏中的 AIMer 水平很高。所有动物都表现出在历史数据范围内或以下的 ALT 和 AST（二者均为肝损伤标志物）水平。

　　除此之外，该公司认为，A-to-I (G) 编辑还可能通过调节翻译后修饰或蛋白质 - 蛋白质相互作用来解决非遗传性疾病。

　　另一方面，论文同时分享了用于构建 AIMers 的发现和药物开发平台 PRISM 相关信息。该平台将构建立体纯寡核苷酸的能力与对寡核苷酸序列、化学和骨架立体化学对于关键药理学特性的影响相结合。通过体外和体内的迭代分析探索这些相互作用的结果并预测建模，基于立体纯寡核苷酸以多种治疗手段（包括沉默、剪接和编辑）治疗疾病。

　　该公司总裁兼首席执行官 Paul Bolno 博士在声明中表示，“我们正在努力为 AATD 选择首个 AIMer 开发候选药物，计划在今年第三季度启动用于支持 IND 的毒理学研究。接下来，还将扩大我们在 CNS 和肝脏方面的发现工作，预计 AIMers 将在未来成为公司管道的重要组成部分。”

　　参考资料：

　　https://www.nature.com/articles/s41587-022-01225-1

　　https://www.globenewswire.com/news-release/2022/03/07/2398210/0/en/Wave-Life-Sciences-Announces-Nature-Biotechnology-Publication-Highlighting-First-RNA-Base-Editing-in-Non-Human-Primates-Using-an-Endogenous-Enzyme.html

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