咳嗽咳痰20多年，病因竟是它！

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　　咳嗽咳痰是呼吸系统最常见症状之一，也是疾病鉴别诊断的“十字路口”，稍有不慎就会误入歧途。欲知如何迷途知返，事半功倍，且看本期精彩病例分享。

　　病例简介

　　▌一般情况：患者，女性，57岁。

　　▌主诉：因“反复咳嗽咳痰伴喘息20余年，加重2月”就诊。

　　▌现病史：患者于20余年前无诱因出现反复咳嗽、咳黄痰，伴喘息、气短，活动后加重，未系统诊治，自觉症状逐年加重。7年前患者因上述症状加重伴发热，至当地医院住院，诊断为“支气管扩张伴感染、肺动脉高压（中度）”，予静脉左氧氟沙星联合头孢类抗生素（具体不详）治疗好转后出院。出院后上述症状仍有反复发作，自行于社区医院对症治疗好转。2月前气短再发并加重，伴咳嗽、咳痰，为灰绿色脓痰，偶有痰中带血，无胸痛、心慌，无晕厥，无发热，无恶心、呕吐，无呕血、黑便，无腹痛、腹泻，无皮疹、关节肿痛，再次就诊于社区医院未好转。1天前自觉轻度活动即感气短，遂来我院门诊，心脏超声示“肺动脉高压”，胸部CT“支气管扩张伴感染”，为进一步诊治入院。

　　▌既往史：否认“高血压、糖尿病、冠心病、脑卒中”等疾病史。有“青霉素”过敏史。无吸烟、酗酒史，无家族遗传病史。

　　▌体格检查：T 37℃ P 68次/分 R 24次/分 BP 101/67mmHg神清，气稍促，精神萎靡，皮肤巩膜无黄染，颜面部及手足皮肤干燥、弹性差，周身无皮疹和瘀斑，口唇轻度发绀，无猖獗齿，颈静脉轻度怒张，双肺呼吸音粗，可闻及中等量哮鸣音，双下肺可闻及湿啰音，叩诊心界正常，心率68次/分，律齐，P2亢进，各瓣膜听诊区未及病理性杂音，腹平软，无压痛，肝脾肋下未及，移动性浊音阴性，双下肢轻度对称性、凹陷性浮肿，杵状指阴性，四肢关节无肿痛，活动正常。

　　▌入院前辅助检查：

　　血常规：白细胞（WBC）3.17x109/L，中性粒细胞（NE）44.2%，淋巴细胞（L），44.8% 血红蛋白（HB）109g/L，血小板（PLT）231x109/L。

　　降钙素原（PCT）0.198ng/mL，D-二聚体 0.87mg/L，N端脑钠肽前体（NT-pro-BNP）1373ng/L。

　　血气分析：pH 7.379，二氧化碳分压（PCO2）48.3mmHg，血氧分压（PO2 ）97.7mmHg[吸氧浓度（FiO2 ）41%]，HCO 3- 27.8mmol/L。

　　心梗三项和生化常规：正常。

　　ECG：窦性心律，I,III,aVF导联ST段水平压低0.5-1mm。

　　Echo：肺动脉高压（估测SPAP105mmHg）右房增大（52mmx42mm），右室增大（68mmx43mm）三尖瓣中量反流（TR4.9m/s），三尖瓣环收缩期位移[（TAPSE）16mm]，左房左室大小正常，左心室射血分数（EF）62%。

　　胸部CT：双侧支气管扩张伴感染，双肺多发肺大泡（图1A-C）。

　　图1 胸部CT（A柱状支气管扩张；B支气管管壁增厚；C小叶中心性结节、类圆形薄壁气囊）

　　肺功能：重度混合性通气功能障碍，弥散功能轻度降低，支气管舒张试验阴性，呼出气一氧化氮（FENO）23ppb。

　　诊疗经过

　　▌入院诊断：

　　1.肺动脉高压 肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压？2.支气管扩张症；3.右心衰竭，心功能Ⅲ级（WHO分级）。

　　患者入院诊断考虑肺动脉高压，结合支气管扩张病史，首先考虑肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压，似乎顺理成章。但支气管扩张的病因为何？后者与肺动脉高压又是否关联？依据上述思路，我们有条不紊地展开了临床工作。

　　1.依据2021版《中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识》，支扩是由多种疾病导致气道结构破坏的共同终点，其原因多种多样，包括：（1）既往下呼吸道感染；（2）免疫功能缺陷；（3）遗传因素；（4）气道阻塞和反复误吸；（5）其他肺部疾病；（6）其他系统疾病。追述病史：患者否认幼时百日咳、麻疹，无肺结核病史，曾有反复“肺炎”和“喘息”；无家族遗传病史和类似病史；无饮水呛咳和误吸病史；自觉口干、眼干和眼部砂砾感，未系统诊治。于是，针对免疫功能和感染等进一步完善检查，结果如下：

　　自身免疫抗体：抗核抗体（ANA）：1:100（+）、1:300（+）、1:1000（+）均为核颗粒型；Anti-dsDNA（+）、Anti-SSA（+）、Anti-SSB（+）、pANCA弱阳性，余均阴性。免疫球蛋白：IgA 4.14g/L、IgG 30.07g/L、IgM 1.29g/L、IgE 397.6g/L；补体C3 1.01g/L、C4 10.15g/L、C1q 199mg/L；红细胞沉降率（ESR）94mm/h；C-反应蛋白（CRP）正常；T-SPOT 阴性；痰抗酸杆菌和非结核分枝杆菌（NTM）阴性；痰培养：铜绿假单胞菌。

　　综上，临床疑诊干燥综合征可能，进一步完善检查如下：（1）眼科检查：角膜透明，荧光染色（-），泪河浅，前房深浅可，晶体微混浊。小孔眼底：网膜平，未见明显出血渗出灶。眼压正常，Schirmer试验：右眼7mm、左眼5mm；泪膜破裂时间测定：右4s、左4s。符合干眼症；（2）唾液腺动态显像：双侧腮腺浓集及排泄功能下降，排泄功能下降更明显；（3）唇腺活检：唇腺组织内腺泡结构正常，腺泡间淋巴细胞、浆细胞浸润（图2）。依据2017年“国际干燥综合征标准工作组”公布的美国风湿病学学院/欧洲风湿病联盟原发性干燥综合征分类标准（表1），患者明确诊断“原发性干燥综合征”。

　　图2 唇腺活检病理（HE x 200）：唇腺组织内腺泡结构正常，腺泡间淋巴细胞、浆细胞浸润

　　表1 原发性干燥综合征分类标准

　　注：如果评分为⩾4且没有任何排除标准则诊断/归类为原发性干燥综合征。 排除标准包括既往诊断以下任何情况： 有头颈部放射治疗史； 活动性丙型肝炎感染； 艾滋病； 结节病； 淀粉样变； 移植物抗宿主病； 免疫球蛋白G4相关疾病

　　通过学习和践行指南，将20余年误以为“下呼吸道感染”导致的支气管扩张症得以“平冤昭雪”，支气管扩张症的真正“罪魁祸首”是结缔组织疾病——“原发性干燥综合征”。

　　窃喜之余，疑惑却接踵而至：患者肺动脉高压的原因究竟是“肺部疾病和/或低氧所致”（即支气管扩张）？还是“结缔组织疾病相关”（即原发性干燥综合征）？

　　2.依据《中国肺动脉高压诊断与治疗指南（2021版）》，肺动脉高压是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。诊断标准为：海平面、静息状态下，经右心导管检查测定的肺动脉平均压（mPAP）≥25mmHg（1mmHg=0.133kPa）。临床将肺动脉高压分为5大类：（1）动脉性肺动脉高压；（2）左心疾病所致肺动脉高压；（3）肺部疾病和/或低氧所致肺动脉高压；（4）慢性血栓栓塞性肺动脉高压和/或其他肺动脉阻塞性病变所致肺动脉高压；（5）未明和/或多因素所致肺动脉高压。右心导管是诊断和评价肺动脉高压的标准方法。于是，经CT肺动脉造影（图2A-C）和肺灌注断层融合CT显像（图3）检查除外肺动脉血栓栓塞性疾病，并行六分钟步行距离检查（287米），除外禁忌症，进一步完善右心导管检查和肺动脉造影，结果提示毛细血管前肺动脉高压、右肺上叶静脉畸形（表2）。

　　图2 CT肺动脉造影（A主肺动脉增宽；B肺动脉分支纤细；C右心室扩大，室间隔左移）

　　图3 肺灌注断层融合CT显像（肺Q-SPECT/CT）（两肺多发区域支气管影扩张伴周围散在炎症，病变区域血流灌注减低；两肺多发肺大泡，右肺上叶血管畸形）

　　表2 右心导管检查

　　确定诊断：动脉性肺动脉高压（中危）； 结缔组织疾病（原发性干燥综合征）相关肺动脉高压； 原 发性干燥综合征（ESSDAI 19分）； 支气管扩张症（BSI 17分、E-FACED 7分）； 低氧高碳酸血症； 右心衰竭； 心功能 Ⅲ级（WHO分级）。

　　▌治疗方案

　　1.肺动脉高压靶向药物：马昔滕坦10mg qd po，必要时联合他达拉非20mg qd po；

　　2.针对原发性干燥综合征的免疫抑制剂：强的松20mgqd po并在专业医师指导下逐渐减量；同时羟氯喹0.2gbid po、白芍总苷0.6gtid po；

　　3.针对右心衰竭：托拉塞米10mg qd po联合螺内酯20mg qd po利尿减轻心脏前负荷；

　　4.针对支气管扩张并感染：左氧氟沙星0.4 qd ivgtt（依据铜绿假单胞菌药敏试验）。

　　随访管理：患者病情好转，4月后复查六分钟步行距离升高至414.87米，右心导管检查提示肺动脉平均压下降至28mmHg，肺血管阻力（PVR）下降至4.95wood，混合静脉血氧饱和度65.1%，NT-pro-BNP 94.28ng/L。

　　总结和知识拓展

　　一、《中国成人支气管扩张症诊断与治疗专家共识》更新和解读：

　　1.支气管扩张症是由各种病因引起反复发生的化脓性感染，导致中小支气管反复损伤和/或阻塞，致使支气管壁结构破坏，引起支气管异常和持久性扩张，临床表现为慢性咳嗽、大量咳痰和（或）间断咯血、气促和呼吸衰竭轻重不等。突出和强调了中小气道的定位。

　　2.支气管扩张症的病因包括：既往下呼吸道感染（我国最常见的病因）、免疫功能缺陷（欧美等地区常见的病因）、遗传因素、气道阻塞和反复误吸、其他肺部疾病[如变态反应性支气管肺曲菌病（ABPA）、NTM、细支气管炎（DPB）以及慢性气道疾病等]、其他系统疾病（如结缔组织疾病等）。我国支气管扩张的主要已知病因已经从麻疹、百日咳、肺结核等转向下呼吸道感染，并且仍有大部分（约50%-70%）为特发性，无法明确病因。我国人群支气管扩张症的病因谱和发病机制可能与西方存在差异，有待大规模研究进行验证。

　　3.进一步规范诊断流程：不仅强调了高危人群筛查，而且突出诊断流程的重要性，支气管扩张确诊后，需要进一步确定病因，并评估疾病的严重程度（图4）。本例患者20余年的经历更是深刻地提醒了探寻支气管扩张症病因的重要性。

　　图4 支气管扩张症诊断流程图（影像诊断-病因诊断-严重度评价）

　　4.部分支气管扩张症患者可合并肺动脉高压，一旦出现肺动脉高压则意味着预后不良。对于合并肺动脉高压伴长期低氧血症的患者，建议长期氧疗。目前不主张肺动脉高压靶向药物治疗此类肺动脉高压，但对存在与原发肺部疾病不匹配的严重肺高血压患者建议到肺血管疾病区域医疗中心进行个体化评估。

　　二、原发性干燥综合征相关肺部损害

　　干燥综合征是一种主要累及外分泌腺体的慢性淋巴细胞浸润的炎症性自身免疫疾病，可有全身多种表现。干燥综合征分为原发性疾病（原发性干燥综合征）（primary Sjögren's syndrome，pSS）或继发于其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、皮肌炎或系统性硬化。pSS患者女性与男性的比例约为9:1，发病年龄高峰在50岁左右，一般人群的患病率估计在0.02%至2.7%。2017年“国际干燥综合征标准工作组”公布了美国风湿病学学院/欧洲风湿病联盟pSS分类标准（表1），尽管上述标准是为了分类而制定，但在适当的临床背景下，也可用于临床诊断pSS。糖皮质激素是治疗干燥综合征的基石，并可以辅以其他免疫抑制剂联合治疗。

　　pSS患者肺部损害主要包括气道损害、间质性肺疾病和淋巴增殖性疾病（表3）。其发生率差异较大：如果通过呼吸系统症状伴有异常肺功能和/或高分辨率CT（HRCT）的异常影像学表现进行调查，其流行比率在9%-22%；如果以肺部受累进行系统调查，则其患病率为43%-75%，其中胸部HRCT异常占34%-50%；也间接表明亚临床肺部疾病较为常见（如小气道疾病和气道炎症）。需要指出的是，pSS患者肺部损害可导致呼吸功能障碍，尤其间质性肺疾病和/或肺动脉高压，是导致死亡的重要原因，其治疗需要兼顾pSS基础疾病和并发的肺部疾病。

　　表3 干燥综合征肺部损害

　　*占间质性肺疾病比率；SS干燥综合征

　　1.原发性干燥综合征并发支气管扩张症

　　pSS相关气管支气管损害比较常见，其主要特点为弥漫淋巴细胞浸润气道，包括严重的顽固性慢性咳嗽、支气管高反应性、支气管扩张、细支气管炎、反复呼吸道感染。与并发间质性肺疾病和/或肺动脉高压的患者相比，气道疾病对肺功能影响相对较少，是pSS的少见死亡原因。

　　pSS肺受累可能在pSS诊断前就已经存在，也可能与pSS的其他胸部外体征在同一时间出现（约占10%）。pSS的呼吸系统表现呈多态性，严重程度也各不相同。pSS诊断后1年、5年的呼吸道症状的年发病率估计为10%（±3%）、20%（±4%）。研究表明男性、吸烟、迟发和病程长是肺受累的主要危险因素。pSS肺部肺疾病与全身系统表现、高γ球蛋白血症和抗SSA和抗SSB抗体相关，其他生物标记物的危险因素包括抗核抗体或类风湿因子。

　　呼吸道疾病是pSS中最常见的肺部受累，主要表现为咳嗽。在pSS中，气道病变既与外分泌腺（干燥综合征）破坏有关，也与淋巴细胞浸润有关，可以影响气管、支气管或细支气管。组织病理学研究表明，即使无呼吸系统症状且影像学无异常的pSS患者也存在支气管腺外和细支气管黏膜下层淋巴细胞浸润。浸润细胞是CD4阳性T淋巴细胞，55%的pSS患者支气管肺泡灌洗液显示CD4淋巴细胞性肺泡炎。胸部CT上可以发现异常，但不同研究其发生率有较大差异，病变可以累及中央和外周支气管以及细支气管，包括支气管扩张（5%-54%）（如本例图1A），马赛克衰减（22%），支气管壁增厚（8%-68%）（如本例图1B），小叶中心结节和沿支气管束分布的分结节样渗出（6%-29%）（如本例图1C）。滤泡性细支气管炎影像学表现为小叶间隔轻度增厚和气囊（如本例图1C），并易发展至淋巴细胞间质性肺炎化。

　　应用胸部CT进行评估，pSS患者的支气管扩张发生率可以从7%至54%不等，大多数表现为圆柱形支气管扩张。干燥综合征并发支气管扩张的患者在诊断时年龄较大，更容易出现食管裂孔疝，与不伴有支气管扩张患者比较，抗平滑肌抗体阳性率较高，抗SSA抗体阳性率较低。

　　2.原发性干燥综合征相关肺动脉高压

　　肺动脉高压（Pulmonary Hypertension，PH）是结缔组织病（CTD）的严重并发症之一，其中，第一大类肺动脉高压（Pulmonary Arterial Hypertension，PAH）最为常见，其起病隐匿、临床表现缺乏特异性、早期诊断困难、治疗效果不佳。尽管目前治疗措施已极大改进，PAH仍是CTD死亡的重要因素之一，需要引起临床医师高度重视。同时，CTD相关肺动脉高压并不仅限于PAH，应注意鉴别可能存在或并发其他导致肺动脉高压的病因，包括左心疾病、呼吸系统疾病和/或低氧、肺动脉阻塞性疾病等相关因素。

　　CTD也是PAH最常见的病因之一。根据美国前瞻性多中心PAH注册研究（REVEAL研究）显示，CTD相关PAH占总PAH患者的25.3%。在西方国家，易合并PH的常见CTD包括系统性硬化病、混合性结缔组织疾病、系统性红斑狼疮，而干燥综合征相对少见。与之不同的是，我国合并PH最常见的CTD是系统性红斑狼疮，同时干燥综合征也是我国人群CTD相关PAH常见的基础疾病之一。

　　pSS相关PH的发病机制目前尚不明确,有研究发现pSS相关PH患者的肺血管内膜、中膜肥厚,管腔狭窄,血管壁有IgM、IgA、补体C1q沉积,说明pSS导致肺动脉高压的机理除与小血管痉挛、内膜增厚有关外,肺小血管炎也起一定作用。同时，肺部病变本身亦可引起肺血管的病理改变,使血管腔狭窄、闭塞,肺血管阻力增加,形成或加重肺动脉高压。国际有关干燥综合征的研究较少，因此循证医学证据相对缺乏。我国干燥综合征相关PAH的前瞻性队列研究结果显示，对伴有心包积液、肝脏受累、雷诺现象、高滴度类风湿因子的患者建议行PAH筛查：如筛查未提示PAH，但患者病情持续活动或加重，应在3-6个月内重复筛查；如筛查未提示PAH，同时患者未出现病情活动或新症状，应每年重复筛查1次。我国近期一项全国多中心对右心导管诊断的103例pSS-PAH和526例pSS-非PAH患者的对照研究结果表明，对于发病年龄较早且抗SSB或抗u1RNP抗体阳性的pSS患者应进行PAH的常规筛查。

　　对于已确诊的CTD相关PAH患者建议进行全面病情评估，针对CTD，根据不同疾病类型进行疾病活动度及损伤程度评估；针对PAH，应评估WHO心功能分级、运动耐量、超声心动图、血清生化标记物及血流动力学指标等，并进行危险分层，以便在随访过程中根据危险分层酌情调整治疗方案。由于自身免疫和炎症反应导致肺血管损伤在CTD‑PAH的发生、发展中起到重要作用，因此，除了针对PAH的一般性治疗和靶向药物治疗外，CTD‑PAH基础病的治疗十分重要，对改善和稳定PAH的病情至关重要，强调CTD免疫抑制治疗与PAH相关药物治疗并重。有研究表明干燥综合征相关PAH患者通过强化免疫抑制治疗可以获益，我国研究也建议pSS-PAH患者早期联合靶向药物，维持低风险状态的治疗策略。CTD相关PAH治疗原则是早期、个体化治疗，最大程度的延缓疾病进展、降低器官损害，最终延长患者生存期，提高生活质量，改善预后，治疗目标应是CTD和PAH“双重达标”。本例患者经过上述“双重治疗”，4月后患者病情好转，复查PAH危险分层降至低危状态，pSS的ESSDAI评分（12分）较前明显下降（≥3分），达到双重达标。

　　总之，咳嗽咳痰看似简单的症状，其背后却有着深奥的学问。只有精准诊断，才能药到病除。道路千万条，走对最重要。