导读：
最近，印度科学与工业研究理事会-印度化学技术研究所（CSIR-IICT）Rambabu Chegondi课题组报道了铜催化的对映选择性串联β-硼烷化/环化反应和其机理研究。在该反应中，带共轭烯酮链的前手性环己二烯酮化合物先和硼烷基铜发生共轭加成反应，再经六元椅式过渡态发生Si面进攻环己二烯酮环，成功构建四个新的立体中心，得到一系列手性双环吡喃和氢化喹啉骨架化合物。相关研究成果发表在近期的Nature Communications上（Nat. Commun.2022, 13, 854. DOI: 10.1038/s41467-022-28288-7）。
背景介绍（Fig. 1）：
（Fig. 1，来源：Nat. Commun.）
作为一种重要的有机合成中间体，手性有机硼烷可以通过立体选择性的1,2-迁移将C-B键转化成C-C、C-N、C-O键。最近，铜催化剂已经发展成为一种高效廉价的硼烷加成反应催化剂。铜催化剂和双硼烷试剂反应生成的硼烷基铜，可以和羰基、亚胺、烯烃、炔烃等发生加成反应（Fig. 1a）。然而，铜催化串联硼烷共轭加成/分子内Michael加成反应目前为止却未有报道。同时，前手性环己二烯酮化合物可以通过对映选择性去对称化反应，转化成含多个立体中心的多官能团化手性双环骨架化合物。CSIR-印度化学技术研究所Rambabu Chegondi课题组结合这两个思路，在最近报道了环己二烯酮化合物参与的对映选择性串联β-硼烷化/环化反应（Fig. 1b-1d）。
条件筛选（Fig. 2）：
（Fig. 2，来源：Nat. Commun.）
如Fig. 2所示，作者首先以环己二烯酮1a为底物，Cu(CH 3 CN) 4 PF 6 为铜催化剂，四氢呋喃为溶剂开展反应条件优化。1）以消旋体L1为配体，验证反应的可行性：对叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、碳酸钾、叔丁醇锂五个碱和碱的当量进行了筛选（entries 1-8），得出两当量叔丁醇锂作碱时反应最优，能以91%的产率得到消旋体产物2a（entry 8）。2）换用手性配体，筛选反应的对映选择性：筛选了L2-L8七个手性配体和反应液温度（entries 9–18），得出以(S)-SEGPHOS L3为配体，底物于-78 ℃下反应3小时，能以92%的高产率和96:4的er值得到理想产物2a（entry 13）。总之，通过条件筛选，作者得出entry 13是该串联反应的最优反应条件。
底物拓展（Fig. 3-6）：
作者接着开展底物拓展研究，首次研究了烯酮环和烯酮链上带不同取代基的底物1参与的串联β-硼烷化/Michael加成反应。如Fig. 3所示：1）烯酮环的季碳中心：a.带各种烷基时，除大位阻的叔丁基外（2l），都能以高产率和高选择性得到对应产物2a-2k；b.带芳基时，也能以高产率和高选择性得到对应产物2m-2n；c.带甲氧基、乙氧基、苄氧基时，所得产物2o-2q产率高但er值稍低。2）烯酮环烯烃位置带两个甲基时，反应差，主要得到未环化的硼烷化产物2zb’；3）烯酮链上：a.带含吸电子或供电子取代基的芳基时，都能以较高产率和较高选择性得到产物2r-2x；b.带乙氧基、氢、甲基时，会导致底物缺乏足够的亲电性，未能得到理想产物；c.含NTs时，也能发生反应，得到理想产物2zd。4）其它双硼烷试剂：联硼酸新戊二醇酯、四羟基二硼、双联邻苯二酚硼酸酯中，只有联硼酸新戊二醇酯能以中等产率和中等对映选择性得到产物2zc；相关产物的顺-顺-顺-顺立体构型，可以通过产物2n的X单晶衍射分析加以确定。
（Fig. 3，来源：Nat. Commun.）
如Fig. 4所示，带碳链的环己二烯酮4在标准反应条件下，也能得到理想产物5。由于β-硼烷化/芳构化反应副产物6的生成，反应只有中等的产率和选择性，可能原因是在碳碳键构建过程中缺乏偕二甲基效应（Thorpe-Ingold Effect）。有趣的是，消旋体环己二烯酮7在标准反应条件下，能发生平行动力学拆分，只得到源自底物(R)-7的产物8。
（Fig. 4，来源：Nat.Commun.）
作者接着尝试利用一锅法反应实现一系列环己二烯酮1的β-硼烷化/Michael加成/氧化反应。如Fig. 5所示，1）烯酮环季碳中心或烯酮链上芳环带不同取代基的底物，都能发生一锅法反应，以高产率和高选择性得到对应产物10a-10l；2）烯酮碳链上带苯基的底物，也能以中等产率和中等选择性得到理想产物10m；3）烯酮环烯烃位置带两个甲基的底物也能以中等产率和选择性发生反应，得到产物10n；3）由于NTs位阻影响，烯酮链含NTs的底物，只能以较低产率得到对应产物10o-10r，但仍具有高选择性。
（Fig. 5，来源：Nat. Commun.）
作者同时探究了不加碱条件下，一系列环己二烯酮1参与的一锅法硼烷化/氧化反应情况。如Fig. 6所示，1）烯酮环季碳位置带烷基或烯酮链芳基上带吸电子基团（CN除外）的底物，在不加碱的条件下，主要发生意外的β-硼烷化/氧化/氧杂Michael加成一锅反应，以较低的选择性得到稠合的二氧六环化合物11a-11e；2）烯酮链芳基上带供电子基团的底物，在不加碱的条件下，仍会主要发生β-硼烷化/Michael加成/氧化反应，但也只能以较低的选择性得到稠合环化合物10g-10f。总体来说，不加碱的情况下，可以发生反应，但会影响该反应的选择性，这证明过量碱有利用该串联反应的选择性。
（Fig. 6，来源：Nat. Commun.）
反应机理研究和应用（Fig. 7-10）：
（Fig. 7，来源：Nat. Commun.）
（Fig. 8，来源：Nat. Commun.）
结合Fig. 7中的(S)-SEGPHOS-Cu-Bpin优化模型和Fig. 8中DFT计算结果，作者提出了如Fig. 9所示的可能反应机理。首先铜催化剂Cu(CH3CN)4PF6、碱t-BuOLi和配体SEGPHOS发生反应生成铜络合物LnCu-Ot-Bu。LnCu-Ot-Bu和联硼酸频哪醇酯发生转金属化得到LnCu-B(pin)，后者再和底物1a发生1,4-加成得到烷基酮络合物A。A经氧杂-π-烯丙基铜中间体B，转化成高活性的烯醇铜中间体C。由于存在高动力学屏障（ΔΔG#=+28.4 kcal/mol, Fig. 8）,中间体C不能在-78 ℃低温下发生碳碳键构建反应，因此中间体C会和过量的碱t-BuOLi发生转金属化，得到更有利的烯醇锂中间体D（ΔΔG=-25 kcal/mol, Fig. 8）。最后，经中间体D中的六元椅式过渡态，发生Si面进攻环己烯酮环，得到产物2a和LnCu-Ot-Bu，完成整个循环。
（Fig. 9，来源：Nat. Commun.）
最后，作者对该串联反应的应用价值进行了探讨。如Fig. 10所示，1）底物1a参与的克级规模反应仍能以高产率和高选择性得到理想产物2a；2）2a可以分别通过消除、Suzuki–Miyaura偶联、铜催化的一锅法叠氮化/[3+2]环加成反应、自由基脱硼烷化转化成衍生物12-15；3）底物1g能发生β-硼烷化/Michael加成/脱TBS/氧杂Michael加成一锅反应，得到三环化合物16。
（Fig. 10，来源：Nat. Commun.）
总结：
总之，Chegondi课题组利用去对称化策略，通过铜催化的对映选择性串联β-硼烷化/环化反应，成功合成一系列多官能团化的手性双环吡喃和氢化喹啉骨架化合物，并通过计算化学揭示详细反应机理。
论文信息：
Enantioselective Cu(I)-catalyzed borylative cyclization of enone-tethered cyclohexadienones and mechanistic insights
Sandip B. Jadhav, Soumya Ranjan Dash, Sundaram Maurya, Jagadeesh Babu Nanubolu, Kumar Vanka & Rambabu Chegondi
Nat. Commun. DOI: 10.1038/s41467-022-28288-7
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