靶向S100A9-ALDH1A1-视黄酸通路可抑制 EGFR突变型肺癌的脑部复发

撰文 | YQ

责编 | 翊竑

肺癌是常见的恶性肿瘤，死亡率较高。吸烟和烟气暴露、室内和室外空气污染、相对有害的职业暴露、遗传易感性、辐射暴露和饮食不均衡等等均是导致肺癌发生率增加的原因。肺癌病人中大约有50%携带EGFR突变，EGFR抑制剂的临床应用给存在EGFR突变的肺癌患者带来了曙光。临床上已经证实，如果肺癌携带有EGFR突变，使用EGFR靶向药物比化疗更加有效，但在治疗的过程中，绝大多数肺癌患者都不可避免地会面对耐药这一难题。使用EGFR抑制剂Osimertinib (奥希替尼) 治疗的病人中，有大约20%的病人会出现肺癌细胞的中枢神经系统转移，并导致患者死亡。因此，研究接受Osimertinib治疗的患者癌复发以及转移到中枢神经系统的分子机制对于改善肺癌病人的生存期具有重要意义。

近日，来自美国哥伦比亚大学的Swarnali Acharyya课题组在Cancer Discovery杂志上发表了题为Targeting S100A9-ALDH1A1-retinoic acid signaling to suppress brain relapse in EGFR-mutant lung cancer的文章，阐明了S100A9-ALDH1A1-retinoic acid通路在接受Osimertinib治疗的患者癌复发以及转移到中枢神经系统中的重要作用，提出了新的联合治疗方式。

作者首先应用免疫缺陷小鼠以及PC9-BrM3细胞建立了Osimertinib治疗耐药并转移到脑部的肺癌治疗复发模型。Osimertinib的治疗显著提高了小鼠的生存期，但是所有的小鼠到最后都会死于复发以及癌细胞的脑转移，提示了该模型可以较好的研究相关的分子机制。

图1. 肺癌Osimertinib治疗复发小鼠模型

作者将复发后转移到脑组织中的PC9-BrM3细胞分离出来，并命名为PC9-Tr-BrM细胞，作者将PC9-BrM3、以及PC9-Tr-BrM细胞重新接种回免疫缺陷小鼠，发现接种PC9-Tr-BrM细胞的小鼠，对于Osimertinib的治疗不再响应。因此，作者应用蛋白质组学以及转录组学进一步研究PC9-Tr-BrM耐药的相关分子机制。蛋白质组及转录组学分析的数据均显示， S100A9显著升高，该结果通过WB、qPCR等实验得到了验证。当在PC9-Tr-BrM中敲低S100A9后，其脑转移能力得到显著抑制，充分说明了S100A9在肺癌Osimertinib治疗复发中发挥重要的作用。作者进一步证实了S100A9不影响PC9-Tr-BrM的增殖能力，也不影响其转移到脑组织的能力，而是促进了转移到脑组织中的PC9-Tr-BrM细胞在脑组织中的生长能力；并且证明了在原始的PC9-BrM细胞中，有一部分细胞高表达S100A9，这部分细胞具有较强的转移能力，而Osimertinib的治疗正好将这部分细胞筛选出来，从而导致了肺癌的复发以及脑转移的发生。为了验证S100A9是否在临床病人上也具有相似的功能，作者将病人分为S100A9高表达以及低表达两组，发现高表达的病人预后显著较差。

图2. S100A9高表达病人预后较差

分子机制的研究显示，S100A9高表达细胞中ALDH1A1也高表达，并且ALDH1A1的高表达对于S100A9介导的在肺癌Osimertinib治疗复发中发挥重要的作用，因此S100A9-ALDH1A1-RA通路在肺癌耐药中起着重要的作用。Retinoic acid 是维生素A的代谢产物，在细胞生长，分化和器官发生中起重要作用。Retinoic acid是RAR 核受体的天然激动剂，通过RAR参与调控细胞分化、增殖、凋亡、胚胎发育、视觉形成、新陈代谢等多种生命活动过程，促进癌症的发生。AGN194310是一种高亲和力的、有效的视黄酸受体 (RARs) 的泛拮抗剂，作者发现，该抑制剂能够有效地抑制PC9-Tr-BrM的脑转移能力，延长小鼠的生存期。在肺癌Osimertinib治疗复发小鼠模型中，联合应用Osimertinib以及PC9-Tr-BrM可以显著减少肺癌的复发以及其脑转移。

图3. 联合治疗效果优于单独治疗

综上，该研究通过小鼠模型，以及详细的分子机制研究，解释了EGFR突变型肺癌Osimertinib治疗复发的机制，并提出了可能的治疗方案。

原文链接：

https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2022/01/25/2159-8290.CD-21-0910

制版人：十一

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