中药仿制药该怎么做？同名同方药研究技术指导原则探讨

　　中药仿制药该怎么做？同名同方药研究技术指导原则探讨
来源：药智网/李天泉

　　国家药监局 3 月 16 日发布《同名同方药研究技术指导原则（征求意见稿）》（以下简称指导原则），指导原则写得很全面翔实，为同名同方药的研发提供了具体路径，不过既然是征求意见，笔者不才，谈谈自己的意见，不算妄议。

　　首先什么是“同名同方药”？其实就是我们原来说的，俗称的中药仿制药。化学药因为仿制和原研基本一样，所以叫仿制药；很多生物药仿制和原研没法一样，只能做到与原研相似，所以叫生物类似药。而中药，就更复杂了，连原研自己都说不清，更别提仿制，于是起了个新名字：同名同方药。

　　同名同方，顾名思义：药品名称相同，处方（药材）相同。“同名同方”字多拗口，下文笔者就用大家更熟悉的“仿制”这个说法做部分代替了。

　　不论哪一类药品，都是创新难（少），仿制易（多），这是基本常识。然而，纵观我国过去10多年的中药研发，有个很明显的问题，就是每年申报/批准的仿制药数量还没有新药多。问题出在哪？研发政策导向出了问题：中药仿制设置了太高的技术门槛、甚至无门可入。

　　2020年新的《药品注册管理办法》出台，对中药注册重新分类，“同名同方药”正式提出。但什么药可以做（仿），如何做（仿），却仍然犹报琵琶半遮面，让企业踌躇不前，直到昨天出台《同名同方药研究技术指导原则（征求意见稿）》，虽然只是征求意见稿，总算看到了希望。

　　药物研发政策，总体原则上讲应该有个明确导向：对于创新药，通过保证一定时间的垄断，鼓励药企创新，满足临床需求；对于仿制药，通过简化研发要求，吸引企业加入竞争，防止不合理的垄断，降低用药成本，提高药物的可及性。

　　那么本指导原则有这个导向吗？我们来看看：

　　一、什么样的中药可以“仿”？

　　指导原则说：“同名同方已上市中药应当具有充分的有效性、安全性证据。”这句话从技术/科学的角度看，没毛病。但从经济、社会的角度来看有大问题：只有安全有效的“良”药才允许仿制、打破垄断、降低药价；而安全有效没有保证的“劣”药，却不允许仿制！无形中变相保障了“劣”药的垄断地位，这岂不是助长劣币驱逐良币？

　　而且何谓“具有充分的有效性、安全性证据”？如果按严格的国际通行标准，随机、双盲、对照临床试验才是充分的证据。然而，事实是中药品种真正做了这个试验的，可能百无一二。简直是无药可仿。

　　所以笔者建议去掉“充分的”，把“证据”改成“依据”，即“同名同方已上市中药应当具有有效性、安全性依据”。什么是依据呢？医保目录、药典、诊疗指南中的，中药保护品种目录、非处方药目录都是依据，因为这些目录中的品种，其遴选原则就是要求安全有效。这样就能大大扩充可以仿制的药物品种，而且也的确是相对较好的品种。

　　二、同名同方药怎么仿？

　　对于仿制药而言，不论钱，还是人，还是成功概率，药学工作都不是问题。重头戏是临床试验研究，投资大、风险高。要不要做临床试验，是企业是否上马仿制药的决定性因素。

　　那么我们来看一下指导原则的规定：

　　指导原则首先指出：“同名同方药的研发应避免低水平重复。”其实作为一个仿制药，本就是一个重复工作，至于是高水平还是低水平并不重要，只要和原研相似就可以。

　　那么如何避免低水平重复？指导原则重点指向了临床试验：

　　同名同方药做不做临床呢？

　　指导原则提出：如果“对照药有充分的有效性和安全性证据，对照药功能主治规范合理”可不做临床。看来是开了一条生路，可惜正如前文所说，完全符合此条件的可能百无一二。这就相当于开了一个玻璃门：能看不能进。

　　如果有企业铁了心：我就不缺钱，哪怕花个几千万做临床试验也要仿！那我们来看，临床试验如何做：

　　“需结合现行技术要求开展三臂试验设计的确证性临床试验，验证同名同方药的有效性和安全性，且其有效性、安全性不低于对照药。”

　　这一下不少药企原本打的如意算盘落空了。如果只和对照药做非劣效性临床研究，对于缺乏硬（金）指标的临床试验而言，即使药物无效，也是很容易通过的。但如果进行三臂试验，既有阳性对照药（原研），又有安慰剂对照，那失败的机率立马提高了十倍不止。有钱也不能太任性，冒这么大的风险，很有可能做出阳性对照药、仿制药都无效的结论，老板/药监局是认为研究人员没研究好，还是原研也无效呢？这不是给原研药添堵吗？

　　让仿制药去论证这个药物本身是否有效，确实苛求了，超出了对仿制药的要求，是仿制药不能承受之重。同名同方药这个三臂试验的要求甚至比生物类似药的要求还要高，生物类似药尚且不需要和安慰剂对比呢。

　　其实还有个很大的Bug：假如首仿的同名同方药花了几千万做临床试验并取得了成功，那么他也就让“对照药有了充分的有效性和安全性证据”。大家不要急，这里的逻辑很关键。这样一来，随后的仿制药就可利用这一条，不用做临床试验，轻松仿制成功，岂不是让首仿药血本无归吗？谁愿意做别人的垫脚石呢？

　　我们还可以对比一下其他的中药新产品研发政策：经典名方制剂不需要做临床试验。治疗新冠的清肺排毒颗粒、化湿败毒颗粒、宣肺败毒颗粒的新药不要求临床试验（只凭临床实践审评通过），反而要求处于仿制地位的同名同方药开展严格的临床试验。这两年中药新药的审批明显放松和加快，对中药仿制却如此严格，是否有些错位？

　　从科学/技术的角度讲，我充分理解本指导原则起草者的良苦用心，想杜绝安全有效性没有保障的同名同方药上市，但其结果却可能事于愿违。

　　正因为生物等效性评价替代临床试验研究，大幅降低了仿制药研发费用，才造就了化学仿制药的繁荣。

　　同样，要想真正鼓励中药仿制，建议取消临床试验的普遍要求，只需通过一些药学的手段/技术，如通过指纹图谱、药材基源、处方工艺、质量标准的相似性来保障中药原研与仿制的相似性即可。只有药学上明显和原研有差异，并影响到药物的有效性和安全性时，才要求进行临床试验。

　　否则，没有企业愿意开展研究，也难以找到符合要求的仿制对像，同名同方药就成了墙上的画饼，没有人能吃到。而那些独家/准独家中药品种，却尽享没有竞争对手的惬意，几十年，年复一年地赚个盆满钵满。

　　想到这里，我觉得我这个意见也许还应该反馈到国家医保局---为高价独家中药长年买单的机构，你说呢？

　　3月24日19:30，特邀本文作者在<药智大讲堂>作一场题为《由中药现代化转变为现代化的中药管理》的直播讲座，时长大约1.5小时，对本文意犹未尽、或者想直面与作者探讨，亦或是对中药近年来的发展感兴趣、有困惑的朋友，都可以提前预约。