周洁团队揭示靶向肺脏肾素血管紧张素系统可缓解哮喘

哮喘和高血压为两种常见的慢性疾病。临床研究表明：哮喘与高血压之间存在相互影响，有高血压的哮喘患者，其呼吸道症状显著高于无高血压的哮喘患者；且哮喘患者更容易发生高血压【1】。这两种疾病之间的相互影响给临床治疗带来了巨大挑战，然而相应的病理机制尚待阐明。

呼吸道黏膜组织中，肺脏上皮细胞及其分泌的细胞因子及神经内分泌因子等，通过调节局部免疫细胞的功能，共同促进黏膜稳态，预防呼吸道炎症的发生。肾素血管紧张素系统（Renin-Angiotensin System，RAS）在机体水盐代谢及血压维持方面具有重要生理功能， RAS的过度激活可导致高血压发生。研究表明：除了全身性的RAS, 呼吸道局部亦具有其组织特异性RAS，但其在肺脏组织中的功能尚待明确。

II型固有淋巴样细胞（Group 2 Innate Lymphoid Cells,ILC2s）是维持黏膜组织稳态的重要组分【2】。当呼吸道上皮细胞受到外界过敏原等刺激后，可分泌警报素如IL-33，IL-25，TSLP等，通过刺激肺脏局部ILC2的活化并产生二型细胞因子，从而促进气道过敏性疾病——哮喘的发生【3,4】。探讨呼吸道上皮细胞调节ILC2活化的机制，将为哮喘的免疫治疗提供新靶标。

近日，天津医科大学周洁团队在Journal of Experimental Medicine发表了题为Angiotensin II enhances group 2 innate lymphoid cell responses via AT1a during airway inflammation的研究论文，揭示了呼吸道上皮细胞的RAS通过其效应分子Angiotensin II(Ang II)，促进ILC2活化及哮喘发生。研究结果表明：靶向肺脏RAS在哮喘中具有潜在治疗价值，并为高血压及哮喘之间的共存关系提供了科学依据。

在该研究中，作者利用激光共聚焦显微镜成像技术并诱导小鼠过敏性肺炎模型：发现小鼠肺脏上皮细胞表达血管紧张素原（Angiotensinogen,AGT），同时过敏原刺激可诱导肺脏上皮细胞中RAS各组分表达上调；进一步发现 ILC2表达Ang II受体AT1a；肺脏上皮细胞分泌的Ang II通过其受体AT1a诱导ILC2活化，促进肺脏炎症发生。利用AT1a-/-小鼠和临床使用的RAS靶向药物进行局部干预，证明阻断肺脏RAS可显著抑制ILC2功能，缓解哮喘症状。作者进一步通过骨髓嵌合体实验和ILC2s过继转移实验，证明Ang II对ILC2的调控作用为细胞内在方式（cell intrinsic）。SMART-RNA测序结果表明：Ang II刺激可导致ILC2中Ras/ERK/MAPK通路显著活化，阻断此信号通路可拮抗Ang II 对ILC2的调控作用。利用临床样本发现：哮喘儿童血浆中Ang II浓度与循环中ILC2水平以及疾病严重程度呈正相关。人源化小鼠实验提示滴鼻给予AT1受体拮抗剂Telmisartan可显著缓解肺脏炎症。鉴于RAS靶向药物已经在临床用于治疗高血压，此研究提示：肺脏局部给予RAS靶向药物，在哮喘治疗中具有潜在转化价值（已申请专利）。

天津医科大学周洁教授和姚智教授为本文共同通讯作者，团队联合培养博士生刘高玉（培养单位中山大学中山医学院）为第一作者。中山大学邓凯教授、香港大学吕力为教授、同济大学余勇教授、北京大学孔炜教授为本研究提供了指导与帮助。,

https://doi.org/10.1084/jem.20211001

参考文献

1. CHRISTIANSEN S C, ZURAW B L. Treatment of Hypertension in Patients with Asthma [J].N Engl J Med, 2019, 381(11): 1046-57.

2. SERAFINI N, VOSSHENRICH C A, DI SANTO J P. Transcriptional regulation of innate lymphoid cell fate [J].Nat Rev Immunol, 2015, 15(7): 415-28.

3. MONTICELLI L A, OSBORNE L C, NOTI M, et al. IL-33 promotes an innate immune pathway of intestinal tissue protection dependent on amphiregulin-EGFR interactions [J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2015, 112(34): 10762-7.

4. HUANG Y, GUO L, QIU J, et al. IL-25-responsive, lineage-negative KLRG1(hi) cells are multipotential 'inflammatory' type 2 innate lymphoid cells [J].Nat Immunol, 2015, 16(2): 161-9.

附：周洁课题组博士后招聘启事

周洁课题组主要从事黏膜免疫调节机制及其在炎症性疾病中的干预价值研究，关注生命早期黏膜免疫稳态建立过程与免疫相关疾病易感性之间的关联。近年以通讯作者在Nat Med., J Clin Invest., J Exp Med., PNAS, Cell Rep.等主流学术期刊发表论文40余篇, 研究成果受到Nat Immunol., J Clin Invest., Blood等期刊专题评述。课题经费来源于国家自然科学基金杰出青年基金，国家自然科学基金重点项目等。

课题组为博士后提供良好的科研平台和有竞争力的薪酬待遇（税前年薪约30 ~ 40万元，具体面议），支持博士后申请各项基金，包括国家创新人才支持计划，国自然青年及面上项目，中国博士后基金等。

博士后应聘要求如下：

1. 年龄35周岁以下，能独立开展科研工作；
2. 具有免疫、代谢、神经、生物信息学等相关研究背景者优先；
3. 以第一作者在专业级及以上期刊发表过研究论文；
4. 有良好的团队合作精神及沟通能力。

简历投递（有意者请将个人简历等材料发至）：

https://jinshuju.net/f/ZqXwZt

本招聘长期有效，期待您的申请与加入！

附：课题组近年5篇代表作：

1. Liu G, Chen Y, Wang Y, et al., Yao Z,Zhou J. Angiotensin II enhances group 2 innate lymphoid cell responses via AT1a during airway inflammation.J Exp Med. 2022; 219(3):e20211001.
2. Lei AH, Xiao Q, Liu GY, et al.,Zhou J. ICAM-1 regulates development and function of ILC2.J Exp Med. 2018; 215(8):2157-74.
3. He YM, Li X, Perego M, et al., Gabrilovich DI,Zhou J. Transitory presence of myeloid-derived suppressor cells in neonates is critical for control of inflammation.Nat Med. 2018; 24:224-31.
4. Liu Y, Perego M, Xiao Q, et al., Gabrilovich DI,Zhou J. Lactoferrin-induced myeloid-derived suppressor cell therapy attenuates pathologic inflammatory conditions in newborn mice.J Clin Invest. 2019; 129(10):4261-75.
5. Cao Y, Yang Q, Deng H, et al.,ZhouJ. Transcriptional factor ATF3 protects against colitis by regulating follicular helper T cells in peyer’s patches.Proc Natl Acad Sci U S A. 2019; 116(13):6286-91.

制版人：十一

转载须知

【非原创文章】本文著作权归文章作者所有，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，作者拥有所有法定权利，违者必究。