世界防治结核病日| “终结结核”，间充质干细胞提供新手段

据WHO数据统计 ，2020年有990万人患上结核病，有150万人死于结核病，每天约有超过4100多人因结核病而丧生。近年来，随着间充质干细胞免疫调节特性的逐渐发现和证实，有望为结核病的临床治疗带来新的希望。

3月24日是第27个世界防治结核病日，今年世界卫生组织的宣传主题是:Invest to End TB. Save Lives。国家卫生健康委确定的宣传活动主题为：“生命至上 全民行动 共享健康终结结核”。从国际到国内都下定决心要彻底终结结核病的流行，保卫人类健康。

结核病：世界上最致命的传染性杀手之一

结核病仍然是世界上最致命的传染性杀手之一。据WHO数据统计[1]，2020年有990万人患上结核病，有150万人死于结核病，每天约有超过4100多人因结核病而丧生。这些数据可以看出，目前结核病的防治依旧任重道远。

传统对于结核病的治疗使用的是抗结核药物治疗以及其联合用药，但是单药使用会产生耐药，而联合用药的药物副作用大，这些不足都极大的限制了其疗效。因此目前科学家们正在寻找其他安全且有效的抗结核治疗手段。

近年来，随着间充质干细胞（MSCs）免疫调节特性的逐渐发现和证实，有望为结核病的临床治疗带来新的希望。

间充质干细胞治疗结核病的潜在机制

间充质干细胞(MSCs)是一种多能干细胞，广泛存在于骨髓、脂肪、胎盘等组织中。多项研究表明，MSCs可以向体内损伤部位迁移，通过分化为受损组织和旁分泌细胞因子，有效地发挥抗炎免疫调节和组织再生的作用，已广泛应用于免疫炎症疾病和再生医学领域。目前研究发现，MSCs在抗结核治疗中主要通过以下机制发挥作用：

NO.1

作为免疫细胞的调节剂

众所周知，免疫系统的主要作用就是保卫机体免受病原体侵害。研究表明，结核病患者的免疫功能障碍和结核分枝杆菌耐药株的出现是导致治疗效果不佳的主要原因。因此，提高机体免疫力以控制感染和缓解炎症对结核病的治疗至关重要。

一项研究[4]利用自体间充质干细胞全身给药对15例耐多药结核和12例广泛耐药结核患者进行治疗。对这些受试者随访后发现，27例患者均取得良好的临床效果，20例患者3~4个月后痰排菌停止，11例持续性肺组织空洞进一步消退。目前，在移植MSCs 1.5~2年的16例患者中，9例的病情持续缓解，6例有明显的细菌学和形态学改善。因此，将自体间充质干细胞应用到抗结核治疗的疗程中，可能是提高耐药肺结核患者治疗效率的一种有前途的手段。

间充质干细胞(MSCs)因其强大的免疫调节功能和替代或修复受损组织的能力而受到广泛关注，可能是治疗结核病的理想候选细胞。

研究发现[3]，MSCs可促进 Tregs 和 Th2 的功能，抑制 Th1 释放 IFN-γ，并通过分泌PGE2调节Th1/Th2 的平衡。

间充质干细胞可以募集中性粒细胞并延长其寿命和活性，增强中性粒细胞的吞噬活性来辅助细菌清除。

间充质干细胞还可调节 M1 型巨噬细胞向M2型的极化，巨噬细胞的激活状态或极化对于宿主对病原体入侵的免疫反应至关重要。

NO.2

修复肺损伤

结核病是一种破坏性的过程，会导致肺部结疤、实质改变和支气管扩张，导致肺体积减少并影响肺功能。此外，结核病治疗后会增加气流阻塞和慢性阻塞性肺疾病(COPD)的风险。

动物模型显示，MSCs在促进细胞因子聚集和改善肺泡和血管等肺结构和功能方面有效，其可增强肺微血管内皮细胞的自噬，从而减轻缺血/再灌注引起的肺损伤的严重程度；

可减少肺部炎症和蛋白质通透性，从而防止肺水肿的形成；

可减少中性粒细胞和淋巴细胞在支气管灌洗液中的积聚，以及减少促纤维化基因的表达从而降低肺纤维化程度[2]。

NO.3

其他潜在机制

抗菌作用：已有研究表明 MSCs 可以通过分泌NO来限制结核杆菌的生长，但 MSCs 是否可以通过其他方式影响结核杆菌的生长仍需进一步研究。间充质干细胞通过分泌抗菌肽和诱导宿主先天免疫反应，对多种细菌病原体表现出直接或间接的抗菌活性，但 MSCs 是否以同样的方式影响结核杆菌的生长尚不清楚。

调节肺泡上皮细胞存活：最近的研究表明，结核分枝杆菌可诱导肺泡上皮细胞凋亡，促进结核分枝杆菌的扩散。然而，MSCs分泌的角质形成细胞生长因子(KGF)和肝细胞生长因子(HGF)，通过稳定内源性的Bcl-2、抑制HIF-1a的表达和ROS的产生，来保护低氧条件下的肺泡上皮细胞免于凋亡。因此，MSCs能否通过抑制肺泡上皮细胞的凋亡来减少结核分枝杆菌的传播值得待进一步研究[2]。

间充质干细胞治疗结核病的成功案例

目前，已经有大量动物实验证实了间充质干细胞是治疗结核病的一种有效方法，然而开展的相关临床试验还比较少。通过搜索 Pubmed 和ClinicalTrials.gov网站，发现目前有4 个基于MSCs的结核病临床试验。（如下图所示）

此外，另一项自体间充质干细胞输注辅助治疗耐多药结核/广泛耐药结核晚期患者的I期试验结果表明[5]，间充质干细胞输注作为辅助治疗是安全的，没有发生严重不良反应。

然后，研究人员对36名接受间充质干细胞治疗的患者进行了评估[6]，结果显示，MSCs治疗组有效率为对照组的6.5倍。该项研究表明，MSC治疗可以极大地改善耐多药结核病患者的治疗结果，并对耐多药结核病治疗研究的未来方向产生重大影响。

间充质干细胞治疗结合病临床发展要点

目前多项基于MSCs治疗结核病的临床研究均取得了积极成果，不过有关MSCs与结核病治疗关系的研究仍处于探索阶段。未来仍然注意一些问题： 选用何种组织来源的MSCs以及如何对其进行体外培养扩增；

虽然已经有研究初步证实MSCs作为结核病的辅助治疗是安全的，但由于缺乏广泛的临床试验数据，因此未来仍需开展更多以及更大规模的临床研究。

另外，MSCs治疗应根据个体免疫状况慎重选择，如应根据不同个体情况选用不同剂量的MSCs等。

结核病严重威胁人类的健康，传统治疗手段目前已经显示出其局限性，因此迫切需要研发新的治疗手段。期待间充质干细胞在这一领域的更大突破！

参考文献：

[1]https://www.who.int/campaigns/world-tb-day/2022

[2]Zhang X, Xie Q, Ye Z, et al. Mesenchymal Stem Cells and Tuberculosis: Clinical Challenges and Opportunities. Front Immunol. 2021;12:695278. Published 2021 Jul 22.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34367155/

[3]Li P, Zhao Y, Ge L. Therapeutic effects of human gingiva-derived mesenchymal stromal cells on murine contact hypersensitivity via prostaglandin E2-EP3 signaling. Stem Cell Res Ther. 2016;7(1):103. Published 2016 Aug 2.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27484807/

[4]Erokhin VV, Vasil'eva IA, Konopliannikov AG, Chukanov VI, Tsyb AF, Bagdasarian TR, Danilenko AA, Lepekhina LA, Kal'sina SSh, Semenkova IV, Agaeva EV. [Systemic transplantation of autologous mesenchymal stem cells of the bone marrow in the treatment of patients with multidrug-resistant pulmonary tuberculosis]. Probl Tuberk Bolezn Legk. 2008;(10):3-6. Russian.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19086127/

[5]Skrahin A, Ahmed RK, Ferrara G, et al. Autologous mesenchymal stromal cell infusion as adjunct treatment in patients with multidrug and extensively drug-resistant tuberculosis: an open-label phase 1 safety trial. Lancet Respir Med. 2014;2(2):108-122.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24503266/

[6]Skrahin A, Jenkins HE, Hurevich H, et al. Effectiveness of a novel cellular therapy to treat multidrug-resistant tuberculosis. Int J Mycobacteriol. 2016;5 Suppl 1:S23.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28043573/