胃来献锋 | 梁斐教授：从统计学视角解读CheckMate-649研究及中国亚组数据

胃癌是我国最常见的消化道肿瘤之一，十余年来除了HER2靶向药，晚期胃癌一线的药物治疗始终没有取得进展，化疗一直占据着晚期胃癌治疗的主导地位，中位总生存（OS）难以突破1年¹。2021年8月，基于CheckMate-649研究结果，纳武利尤单抗（商品名：欧狄沃®）成为中国第一个且目前唯一获批晚期胃癌一线治疗全人群适应症的PD-1抑制剂。鉴于免疫治疗已成为胃癌领域的研究热点，【胃来献锋】栏目特邀各个领域的专家对胃癌免疫治疗前沿文献和研究进行解读，助力提高免疫治疗在中国胃癌临床中的规范化应用。

首期【胃来献锋】有幸邀请到复旦大学附属中山医院梁斐教授，请他从统计学视角来解读CheckMate-649研究设计及中国亚组数据结果的意义。

问题一：请您从统计学的角度深入解读一下CheckMate -649研究设计及结果，为什么纳武利尤单抗联合化疗能够在中国、日本、美国等40多个国家获批胃癌一线全人群的适应症？

梁斐 教授

CheckMate-649研究引起了临床医生的广泛关注，大家尤为感兴趣的点是，为什么该研究的主要终点是CPS≥5人群的OS和无进展生存期（PFS），但是无论是中国、美国还是日本等全球多个国家的药监机构均基于其次要研究终点——所有人群的OS和PFS结果，批准了纳武利尤单抗联合化疗一线治疗全人群的适应症，这里面就涉及到一些统计学设计的问题。

CheckMate-649研究是一项随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估与单独化疗相比，纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者的疗效和安全性。患者被随机分配至纳武利尤单抗联合化疗组、纳武单抗联合伊匹木单抗组或化疗组（图1）¹。

图1：CheckMate-649研究设计

该研究的主要终点为双终点——PD-L1 CPS≥5人群的PFS与OS。双主要终点的设计在免疫治疗相关临床研究中较为常见，采用双主要研究终点的设计需要满足一系列的统计学要求，其中最关键的两个要求是：①在不同研究终点之间合理分配α，保证研究的整体α控制在双侧0.05或者单侧0.025；②针对每个研究终点都计算样本量，保证对每个主要研究终点都有足够的Power来下确证性结论。

CheckMate-649研究的双终点设计符合上述要求，其PFS和OS的α分割值分别为0.02和0.03，即在主要终点PFS和OS均需满足更高要求的统计学假设时（通常为0.05），才能认为达到本研究的阳性临床终点。此外，它的次要研究终点，包括PD-L1 CPS≥1人群的OS、所有随机人群OS以及双免疫治疗对比化疗的OS，都参与了α值的分配（图2）¹。从统计学角度来讲，只要某个研究终点参与了α值的分配并计算样本量，该终点便同样具有统计学效力。因此，在CheckMate-649研究中，这三个参与了α值分配的次要终点满足了药监机构对于研究设计的要求，具有完全的统计学效能，可以认为它是主要终点。

图2：CheckMate-649研究统计学考量

我们看一下它的结果，在2020年ESMO大会上，首次发布了Checkmate-649研究的全球人群的数据。从OS和PFS曲线上面可以看到，纳武利尤单抗联合化疗对比化疗一线治疗，无论是PD-L1 CPS≥5、CPS≥1还是所有随机化的人群，它的中位的PFS、OS都能够显著延长，所有的终点上都满足了统计学的要求，达到了预设的终点，具有统计学的显著性（图3）¹。

图3：CheckMate-649研究OS结果（随访12.1个月）

由于所有随机人群患者研究终点都参与α值分配，然后计算样本量，其证据级别在统计学上与主要终点是完全一致的。因此，包括中国、美国以及日本在内的全球多个国家的药监机构均基于CheckMate-649研究的所有随机人群的结果，批准了纳武利尤单抗联合化疗一线治疗全人群的晚期或转移性胃癌、胃食管连接部癌或食管腺癌患者适应症。

问题二：众所周知中国是胃癌大国，2021年AACR大会上，突破胃癌一线十余年瓶颈的CheckMate-649研究同样交出了令人惊喜的“中国答卷”，您觉得这项研究的中国亚组设计和数据有何看点？

梁斐 教授

由于胃癌具有高度异质性，东西方人群在发病特征、生物学行为、治疗模式上都存在较大差异，所以在研究设计方面，CheckMate-649研究纳入了几乎遍及全球的试验中心，大样本量囊括了东西方各种胃癌类型，均匀覆盖了研究所需的分子分型，并考虑了胃癌治疗的高度异质性难题。CheckMate-649作为全球首个获得成功的晚期胃癌一线免疫治疗III期研究，共纳入208名中国大陆的晚期或转移性胃癌或胃食管连接部癌患者，这一样本量较大。通过研究设计可以发现，CheckMate-649中国亚组联合方案的策略高度吻合目前中国临床实践，分层因素考虑了临床相关预后因素，入组的患者特征具备中国晚期一线胃癌的疾病代表性，且基线临床特征分布均衡，这些对中国人群的获益风险评估提供了稳健的基础（图4）²。

图4：CheckMate-649研究中国亚组的患者基线特征

看一下中国亚组的结果，中国亚组结果显示与全球人群相比，中国患者接受纳武利尤单抗联合化疗的整体获益情况与全球是一致的，而且我们观察到中国人群获益的趋势是更加明显的，这也是一个非常值得惊喜的结果（图5）²：①中位OS较化疗延长半年，HR=0.54：中国全人群中位OS获益4个月，HR=0.61，降低死亡风险39%；CPS≥5的患者HR=0.54，降低死亡风险46%。②中位PFS翻倍：中国全人群获益2.7个月，降低疾病进展风险43%；CPS≥5的患者中位PFS近翻倍，降低疾病进展风险48%。③ORR显著提高：中国全人群ORR近60%，CPS≥5的患者ORR近70%。④DOR翻倍：中国全人群DOR 12.2个月，获益6.6个月。⑤中国亚组无治疗相关死亡事件发生。由此可见，CheckMate-649研究中OS、PFS、ORR以及DOR等多个指标均统一提示中国亚组的获益较全球人群有更加显著的趋势，这为指导中国胃癌患者的免疫治疗提供了有利的证据。

图5：CheckMate-649研究中国亚组主要数据

专家总结

基于CheckMate-649研究这样高级别的循证医学证据和结果，无论中国、美国、日本等全球多个国家药监机构部门，都批准了纳武利尤单抗联合化疗用于一线治疗全人群的晚期或者转移性胃癌患者。随着中国全人群适应症的获批，彻底改变了中国晚期胃癌一线治疗的格局，纳武利尤单抗联合化疗为更多的胃癌患者带来了长期生存的希望。

参考文献： 1. Yelena Y Janjigian, Kohei Shitara, Markus Moehler ,et al.First-line nivolumab plus chemotherapy versus chemotherapy alone for advanced gastric, gastro-oesophageal junction, and oesophageal adenocarcinoma (CheckMate 649): a randomised, open-label, phase 3 trial[J]. Lancet. 2021 Jul 3;398(10294):27-40. 2. Lin Shen, Yuxian Bai, Xiaoyan Lin, et al. First-Line (1L) nivolumab (NIVO) plus chemotherapy (chemo) versus chemo in patients (pts) with advanced gastric cancer/gastroesophageal junction cancer/esophageal adenocarcinoma (GC/GEJC/EAC): CheckMate 649 Chinese subgroup analysis[J].Cancer Res (2021) 81 (13_Supplement): CT184.

梁斐 教授

• 复旦大学附属中山医院生物统计室统计师

• 上海抗癌协会癌症预防与筛查委员会委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会统计小组成员

• 以第一作者（含共一）或通讯作者在JCO，Annals of Oncology，JNCI，European Journal of Cancer 等杂志发表SCI论著12篇，累计影响因子超过100

• 以第一作者在NEJM，Lancet，Lancet Oncology，JCO发表Letter 8篇

• JNCI，Clinical Cancer Research，Theranostics审稿人

• 作为统计师参与数十项研究者发起的临床研究，相关成果发表于JCO，Annals of Surgery等杂志

• 主要研究方向：临床试验设计及统计，临床研究方法学

编辑：fml

排版：游士

执行：游士