ALK融合：一线使用克唑替尼，二线药物选择的思考

2007年，Hiroyuki Mano博士首次在日本肺癌患者中发现间变性淋巴瘤激酶（ALK）基因与棘皮动物微管相关蛋白样-4（EML4）基因融合，为晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗提供了新的选择和方向。ALK基因融合在NSCLC患者中的总发生率约为4%，常见于年轻、不吸烟/轻度吸烟、其他致癌驱动基因突变缺乏的肺腺癌（尤其是印戒细胞癌），其特异性的小分子酪氨酸激酶抑制剂已被批准应用于ALK阳性晚期NSCLC患者的治疗。经过这些年的发展，已有多个ALK抑制剂，国内上市的有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼等，而目前国内获批的只有克唑替尼、阿来替尼、塞瑞替尼。在2021年肺癌CSCO指南中，对于ALK融合患者，一线可选择阿来替尼、克唑替尼、塞瑞替尼，其中阿来替尼是优先推荐。

一线有三个ALK TKI选择，怎么进一步选择，临床主要考虑疗效、安全性、临床特征（脑转移）、经济等四大因素。目前临床上还是有部分患者一线选择克唑替尼，在用药11月后大多面临肿瘤进展，进展后二线如何选择？针对阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼、布加替尼及劳拉替尼，作者对这一问题进行了探讨。

作者：许锦彪 南昌大学第一附属医院高新医院肿瘤科

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阿来替尼

一线克唑替尼，二线使用阿来替尼的临床研究主要有三项。两项II期前瞻性临床研究NP28673、NP28761确定了二线阿来替尼的疗效和安全性。III期临床研究ALUR [1] 则进一步奠定了阿来替尼的二线治疗地位，研究共纳入了119例ALK阳性NSCLC患者，按照2:1的比例随机分配至阿来替尼组（阿来替尼 600mg bid）或化疗组（培美曲塞500mg/m2或多西他赛 75mg/m2 q3w），观察阿来替尼对比化疗在经过克唑替尼或化疗治疗失败的ALK阳性NSCLC的疗效及安全性的差异，研究的主要终点是研究者确认的PFS。最终结果显示，阿来替尼组和化疗组的PFS为10.9个月 vs 1.4个月（HR=0.20，P＜0.01），客观缓解率（ORR）为50.6% vs 2.5%（P＜0.01）。3级及以上治疗相关不良反应以及引起治疗中断的不良反应发生率在阿来替尼组均明显低于化疗组，分别为37.7% vs 43.2%和5.2% vs 10.8%。现将阿来替尼二线治疗的三项临床研究汇总如下：

表 研究汇总

塞瑞替尼

一线克唑替尼，二线使用塞瑞替尼的临床研究也主要有三项。两项II期前瞻性临床研究ASCEND-1、ASCEND-2确定了二线塞瑞替尼的疗效和安全性。基于III期临床研究ASCEND-5中塞瑞替尼二线治疗的优异表现，2021年肺癌CSCO指南首次将塞瑞替尼推荐为二线治疗标准。ASCEND-5研究 [2] 纳入231例 ALK阳性ⅢB或Ⅳ期NSCLC患者，继往接受化疗联合克唑替尼治疗后疾病进展，随机分为塞瑞替尼组（750mg/d）和化疗组（培美曲塞或多西他赛）。中位随访16.5个月，塞瑞替尼组患者与化疗组相比中位PFS显著改善，分别为5.4个月和1.6个月（HR=0.49, P<0.0001）；两治疗组的OS基本相同，分别为18.1月、20.1月；塞瑞替尼的ORR和疾病控制率明显优于化疗（39.1% vs. 6.9%；76.5% vs. 36.2%）。塞瑞替尼组的3/4 级不良事件发生率（77.4% vs 63.7%）、因不良事件导致治疗中断的患者比例（73.0% vs 23.9%）、因不良事件导致剂量减低的患者比例（36.5% vs 21.2%）均高于化疗组。将塞瑞替尼二线治疗的三项临床研究汇总如下：

表 研究汇总

恩莎替尼、布加替尼、劳拉替尼

除了上述阿来替尼、塞瑞替尼外，恩莎替尼、布加替尼、劳拉替尼在二线治疗也有所探索，但目前主要是一些II期临床研究，暂无大型前瞻性III期临床研究。基于BTP-42322研究，2021年肺癌CSCO指南将恩莎替尼推荐为二线治疗的II级推荐，仅限于一线克唑替尼耐药后。BTP-42322研究 [3] 是由中山大学肿瘤防治中心张力教授牵头的一项II期单臂临床研究，入组168例患者，恩莎替尼二线治疗的PFS可达9.6月，ORR也高达52%。将恩莎替尼、布加替尼、劳拉替尼二线治疗的三项临床研究汇总如下：

表 研究汇总

结语

一线克唑替尼治疗后，二线中阿来替尼、塞瑞替尼、恩莎替尼、布加替尼及劳拉替尼都在临床研究中有所探讨。从疗效看，二线中PFS最长的是阿来替尼的10.9个月，其次是恩莎替尼的9.6月，塞瑞替尼为5.4个月。二线有III期临床研究的是阿来替尼、塞瑞替尼，从这两个III期临床研究的安全性数据来看，阿来替尼的二线安全性优于塞瑞替尼。2021年肺癌CSCO指南ALK融合突变的二线治疗的I级推荐为阿来替尼、塞瑞替尼，II级推荐为恩莎替尼。所以，从指南推荐等级、临床疗效及临床安全性三方面考虑，一线克唑替尼耐药后，阿来替尼可能是最佳的选择。

参考文献

[1] OA02.07 - Phase 3 ALUR Study of Alectinib in Pretreated ALK+ NSCLC: Final Efficacy, Safety and Targeted Genomic Sequencing Analyses.

[2] Shaw A T , Kim T M , L Crinò, et al. Ceritinib versus chemotherapy in patients with ALK-rearranged non-small-cell lung cancer previously given chemotherapy and crizotinib (ASCEND-5): a randomised, controlled, open-label, phase 3 trial.[J]. Lancet Oncology, 2017:874.

[3] Yang Y , Huang J , Wang T , et al. Decoding the Evolutionary Response to Ensartinib in ALK -Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Patients by Dynamic Circulating Tumor DNA Sequencing[J]. Journal of Thoracic Oncology, 2021.