撰文：福建医科大学 YANG
专家审核：江苏大学附属医院 李晶 教授
近日，以色列科研人员开发的一种新型干细胞疗法展现出了希望，这则疗法旨在使多发性硬化症患者的大脑“自我修复”，在试验中，几名患者接受治疗后经历了显著的生物学变化并减少了残疾的发生。该项目负责人表示，这种干细胞疗法极具前景，可显著改善患者生活质量[1]。
上述项目是由NeuroGenesis生物制药公司和以色列哈达萨医疗中心共同开展，首先从患者身上采集骨髓，然后从骨髓中分离特定的干细胞并增强其活性，这样它们就可以促进多发性硬化症患者受损神经元的修复，这些经体外处理后的干细胞然后被注射回患者的中枢神经系统，聚集在受损区域，并再生和修复大脑的损害。
这种个性化疗法称为NG-01细胞疗法。根据研究人员介绍，“NG-01细胞疗法使大脑能够自我修复，而不仅仅是像目前可用的药物所做的那样只能减缓疾病的进展，而不能治本。在某些情况下，NG-01在改善患者残疾方面是显著和持久的。”
从2006年的1/2 期临床试验获批，到2022年最新试验结果的披露，这款针对多发性硬化症的干细胞疗法最终获得了令人满意的结果。
No.1
临床证实MSCs治疗多发性硬化是安全的
2006年， 1/2 期临床试验（项目编号：NCT00781872）启动开展，入组了15名多发性硬化症（MS）患者，均接受腰穿鞘内注射自体骨髓间充质干细胞，其中的5名患者还额外接受静脉注射自体骨髓间充质干细胞。
结果显示，间充质干细胞注射后未发生严重不良反应，任何患者的EDSS评分（评估MS疾病进展情况）均未恶化。此外，对患者免疫状态评估发现，MSCs移植后调节性T淋巴细胞比例上升，而CD86 +及CD40 +细胞比例减少[5]。该项1/2 期临床试验初步证实使用MSCs治疗多发性硬化是安全的。
No.2
临床进一步证实MSCs治疗的有效性
在前期研究已经证实MSCs在多发性硬化患者中应用的安全性后，研究人员继而开展了2期临床试验（项目编号：NCT02166021）以进一步评估其疗效，最终结果发表于神经科学领域著名期刊《BRAIN》。
该研究[6]是为了评估间充质干细胞移植治疗活动期、进展型多发性硬化症的安全性和有效性，并探讨可能的神经保护作用。共入组了48名进展型MS患者，均处于疾病活动期且对其他治疗无效。患者被随机分为3组，每组均为16人，分别为鞘内(IT)或静脉(IV)注射自体间充质干细胞或假注射（注射生理盐水）。
6个月后，来自MSC-IT和MSC-IV组的一半患者继续接受原有治疗，另一半患者接受假注射。最初被分配到假注射的患者被分成两个亚组，分别接受MSC-IT或MSC-IV治疗。
结果显示
1.接受间充质干细胞移植后，没有观察到严重不良反应。
2.使用EDSS评分对患者进行评估，结果显示该分数在MSC-IT和MSC-IV组(分别为6.7%和9.7%)明显低于假注射组(41.9%)。这意味着，与对照组相比，接受间充质干细胞治疗的患者在病情恶化的控制上具有益处。
3.从影像学评估上来看，通过功能磁共振成像进行Z-评分，发现MSC-IT组与MSC-IV组3个月和6个月的平均z-评分较假注射组显著增加——得分越高，表明疾病好转或无进展。
4.该研究还发现，与静脉注射相比，腰穿鞘内注射在某些方面能发挥更大的功效，其机制有待进一步探讨。
No.3
从多维度证实MSCs的疗效
既往研究表明，神经丝轻链(NF-L)是多发性硬化症(MS)神经退行性变的可靠生物标志物，趋化因子受体CXCL13被证明与中枢神经系统炎症活动相关，并可预测MS的未来进展。
因此研究人员对上面参与2期临床试验的MS患者进行了额外的检测，在治疗前以及MSCs及假注射后6个月对患者脑脊液NF-L和CXCL13水平进行分析。
结果显示，与治疗前相比，接受MSCs治疗后6个月脑脊液NF-L和CXCL13水平均有不同程度降低，腰穿鞘内注射较静脉注射改善更为明显[7]。
由于 NF-L 被认为是 MS 进展的指标，因此其在治疗后下降十分重要，这种细胞疗法首次显著降低了多发性硬化症患者的这一神经退行性生物标志物。
研究人员相信，这种干细胞治疗有望显著改善进展型 MS患者的生活，并有望治愈这种毁灭性疾病以及其他神经退行性疾病。”
小结：多发性硬化症的治疗一直以来都是一个棘手问题，其传统治疗方案要么效率太低，要么只能治标不能治本，无法逆转神经退行性改变。近年来，干细胞疗法被认为是有望治愈多发性硬化症的一个潜在方案，已经在大量的临床前研究及一部分临床试验中证实了安全性和有效性。未来仍需开展更多的研究探讨干细胞治疗机制、如何提高疗法，以及如何制定相关标准等问题，进一步推动干细胞治疗多发性硬化症走向临床！
参考文献：
[1]https://www.australianjewishnews.com/ms-study-shows-brain-repair-by-stem-cells/
[2]Genc B, Bozan HR, Genc S, Genc K. Stem Cell Therapy for Multiple Sclerosis. Adv Exp Med Biol. 2019;1084:145-174.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30039439/
[3]Scolding NJ, Pasquini M, Reingold SC, et al. Cell-based therapeutic strategies for multiple sclerosis. Brain. 2017;140(11):2776-2796.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29053779/
[4]Xiao J, Yang R, Biswas S, Qin X, Zhang M, Deng W. Mesenchymal stem cells and induced pluripotent stem cells as therapies for multiple sclerosis. Int J Mol Sci. 2015;16(5):9283-9302. Published 2015 Apr 24.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25918935/
[5]Karussis D, Karageorgiou C, Vaknin-Dembinsky A, et al. Safety and immunological effects of mesenchymal stem cell transplantation in patients with multiple sclerosis and amyotrophic lateral sclerosis. Arch Neurol. 2010;67(10):1187-1194.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20937945/
[6]Petrou P, Kassis I, Levin N, et al. Beneficial effects of autologous mesenchymal stem cell transplantation in active progressive multiple sclerosis. Brain. 2020;143(12):3574-3588.
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33253391/
[7]Panayiota Petrou, Ibrahim Kassis, Ariel Ginzberg, Michelle Hallimi, Dimitrios Karussis, Effects of Mesenchymal Stem Cell Transplantation on Cerebrospinal Fluid Biomarkers in Progressive Multiple Sclerosis, Stem Cells Translational Medicine, Volume 11, Issue 1, January 2022, Pages 55–58.
https://academic.oup.com/stcltm/article/11/1/55/6528889?searchresult=1
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