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双功能酶吡咯啉-5-羧酸合成酶（P5CS）是脯氨酸和鸟氨酸生物合成的关键酶，该代谢途径将人体内重要的三羧酸循环、尿素循环以及脯氨酸合成代谢联系起来。P5CS基因（ALDH18A1）的致病突变会导致人类神经皮肤综合征等罕见病。在植物中，P5CS的缺乏会严重损害植物抵抗逆境的能力。因此，P5CS在人类健康领域和农业中均发挥着重要作用。
3月15日，上海科技大学生命科学与技术学院刘冀珑教授课题组在eLife上发表题为 Structural basis of dynamic P5CS filaments 的研究论文。自从1951年建立从谷氨酸到脯氨酸的转化、1980年检测到P5CS活性并于1992年P5CS基因被发现以来，该研究首次将全长P5CS蛋白的结构解析出来。这项成果揭示四个P5CS分子为单位形成双螺旋纤维结构的组装机制，而双螺旋纤维成束形成细胞蛇。刘冀珑课题组根据实验数据提出了P5CS双螺旋结构促进酶催化反应的新思路。
2010年，刘冀珑首次发现胞苷三磷酸合成酶（CTPS）在果蝇细胞中形成蛇状无膜细胞器，并将这种结构命名为细胞蛇。该课题组已经报道了CTPS在真核生物、原核生物以及古菌中都能形成细胞蛇。在寻找与CTPS互相作用的蛋白质时，该课题组发现P5CS蛋白与CTPS相互作用，并且也能在果蝇体内形成细胞蛇结构。代谢酶形成细胞蛇结构是一种新型的细胞区域化方式，跨物种的细胞蛇结构的存在表明，细胞蛇的形成具有重要的生物学功能。
P5CS是从谷氨酸合成脯氨酸的关键酶，含两个功能结构域，谷氨酸激酶 (GK) 和谷氨酰磷酸还原酶 (GPR) 结构域，在原核生物和低等真核生物中对应的是两个代谢酶。本研究中，研究人员利用生化研究发现果蝇P5CS蛋白在多种底物环境下可以在体外诱导形成纤维结构。单根纤维只能在电子显微镜下才能分辨，但是在细胞内许多根纤维可以成捆从而形成在光学显微镜下可见的细胞蛇结构。
随后利用冷冻电镜解析了果蝇P5CS蛋白与底物和中间体结合状态下 3.1–4.3埃分辨率的冷冻电镜结构。从分子层面解析了P5CS纤维结构的组装机制（图）。这些结构表明，P5CS独特的双螺旋纤维结构由四聚体形式组装形成，并通过多个相互作用界面保持稳定。
图：果蝇P5CS蛋白纤维结构组装的示意图
研究还发现，阻止纤维结构组装的点突变大幅降低了P5CS的催化速率，这表明P5CS纤维结构的功能是促进该酶保持活性。进一步研究发现， GK和GPR结构域在不同配体结合状态下产生的构象变化，阐述了P5CS纤维结构中不同催化状态的工作模型。这项工作表明P5CS纤维结构对于GK和GPR结构域之间的协调至关重要。
上海科技大学生命学院2020级博士研究生钟嘉乐、2020级硕士研究生郭陈君与高级工程师周贤为该论文的共同第一作者，刘冀珑教授为该论文的通讯作者。
论文链接：
https://elifesciences.org/articles/76107
制版人：十一
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