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《Nat Rev Drug Discov》上题为“The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics”文章，从AD-Aβ斑块和tau神经原纤维缠结病理蛋白聚集的时间相互作用以及与认知障碍关系角度，回顾了针对Aβ药物的临床试验数据，阐述了Aβ病理学驱动tau病理学和通过潜在疗法从大脑中去除淀粉样蛋白的速度对于在临床实验中证明临床益处非常重要等新见解。
1. 淀粉样蛋白治疗假说
已知Aβ沉积和Tau病理在空间时间上存在脱节，NFT病理学传播和神经元丢失有关，且可能导致AD实质性认知损害。淀粉样蛋白病理学在严重认知障碍发生前已在大脑达到一个平台。另外，发现认知正常者内嗅区、下颞区、侧顶叶区和中间区中tau-PET flortaucipir信号增加。根据淀粉样蛋白状态分四组，除内嗅皮质外，tau-PET SUVR年增长率在大约100 CL时达一个平台，且持续增长。目前对抗Aβ蛋白方法介导治疗益处仍然缺乏透彻理解，但有定义不明确治疗假设，将大脑可溶性(寡聚)Aβ或淀粉样斑块或两者降低到非病理水平，可介导治疗益处。
2. 抗Aβ药物临床试验
针对可溶性Aβ方法如γ-分泌酶抑制剂、BACE1抑制剂和抗Aβ抗体已在III期试验测试。Semagacestat是γ-分泌酶抑制剂，对AD患者两种剂量试验，发现可适度降低大脑Aβ生成，但认知能力下降随治疗而恶化，大脑Aβ PET信号没减少，这种治疗基本停止。对BACE1抑制剂Verubecestat测试，在最高剂量40mg时，可抑制大脑Aβ生成，淀粉样PET信号比基线低且认知能力下降。Solanezumab在III期试验中，对游离Aβ、脑淀粉样PET信号或认知能力下降无影响。另外，药物crenezumab治疗可导致外周血Aβ增加。综上，BACE抑制剂抑制Aβ生成和导致认知障碍增加，但抗Aβ单克隆抗体不能介导斑块实质性清除且缺乏临床疗效(图1)。
图1：AD临床试验中检测单克隆抗体Aβ表位
在APOE4非携带者和携带者中，每13周分别静脉注射不同剂量Bapineuzumab单抗，对淀粉样PET测量，发现安慰剂组与0.5 mg/kg和1.0 mg/ kgBapineuzumab单抗组有统计学差异。在Scarlet RoAD中，对AD患者皮下注射甘特尼单抗，并从低CSF Aβ中得淀粉样沉积，后该研究因无效停止。在florbetapir淀粉样PET研究中，发现增加剂量会去除更多淀粉样蛋白。甘特尼单抗剂量在Q8W时增加，APOE4携带者和非携带者剂量滴定不同，发现APOE4携带者ARIA-E的发生率高于非携带者。另外，ADucanumab对淀粉样斑块有特异性，在剂量10 mg/kg 时表现强烈时间和剂量依赖性淀粉样斑块去除。接受多纳单抗治疗患者时间越长，淀粉样蛋白越减少，淀粉样蛋白阴性患者越多。综上，针对淀粉样斑块而非单体Aβ的抗Aβ抗体可清除淀粉样斑块。
3. 清除淀粉样斑块的抗Aβ抗体治疗假说
在去除淀粉样蛋白与ARIA-E给定剂量下发病率间取得平衡的速度越快，患者表现tau病理传播改善和认知能力下降速度越快。认知能力下降的改善很难在时间上紧随治疗介导淀粉样蛋白负荷减少而发生，因此，作者提出“超前和滞后”：淀粉样蛋白去除领先于临床效益(图2)。
图2：Aβ蛋白去除与临床反应关系
donanemab-Trailblazer试验中，临床改善在第36周开始显现且淀粉样蛋白水平已降低。抗Aβ抗体可缓慢将淀粉样蛋白水平降低到淀粉样蛋白阴性状态，不同抗体会导致不同淀粉样蛋白清除率和ARIA-E。APOE4携带者中，ARIA-E发病率升高。淀粉样PET配体PiB也可优先结合含有pE3Aβ物种的淀粉样斑块，多纳单抗也能诱导90%抗药物抗体反应，这可能与ARIA-E发病率高有关。关于抗Aβ治疗试验患者选择，当淀粉样蛋白大于67 CL，tau病理会加速，招募低于该阈值参与者可能会导致安慰剂组认知能力缓慢下降或没下降。
综上，在tau病变中，tau病理可在没淀粉样蛋白时通过大脑传播，因此目前缺乏临床试验标准神经病理学数据，在有淀粉样PET治疗时，对患者尸检后神经病理学评估，助于了解抗体作用机制和其他疾病临床后果。另外，也可通过体内、外模型研究胶质细胞、淀粉样蛋白和tau蛋白联系。
参考文献
Karran E, De Strooper B. The amyloid hypothesis in Alzheimer disease: new insights from new therapeutics. Nat Rev Drug Discov. 2022 Feb 17. doi: 10.1038/s41573-022-00391-w. Epub aheAD of print. PMID: 35177833.
编译作者：臻至秦 (brainnews创作团队)
校审：Charlie Brown (brainnews编辑部)
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