辩论 | 洛拉替尼，是否应该成为ALK阳性晚期NSCLC一线首选？

4月9日,澳大利亚Peter MacCallum癌症中心的Benjamin J. Solomon教授在今年的AACR大会上汇报了CROWN研究最新3年随访数据。平缓的无进展生存期（PFS）曲线让人印象深刻。

此次数据分析表明，洛拉替尼(Lorlatinib)在ALK阳性晚期NSCLC患者中的疗效持续显著优于克唑替尼。洛拉替尼vs.克唑替尼的PFS是NR（未达到）vs.9.3个月（HR=0.27），两组3年PFS率是63.5% vs. 18.9%，独立评审委员会评估的ORR分别为77.2%和58.5%。与克唑替尼组相比，无论有无脑转移的患者均观察到洛拉替尼的显著疗效。有脑转移的患者，两组的中位PFS是NR vs.7.2个月（HR=0.21）；无脑转移的患者，两组中位PFS是NR vs.11.0个月（HR=0.29）。随着随访时间延长未出现新的安全性信号。

CROWN研究结果 来源：2022 AACR

目前，ALK抑制剂“三代同堂”，如何排兵布阵以期获得最佳的治疗获益，一直是临床上争论的焦点。2022年第三版的NCCN指南晚期ALK阳性一线首选推荐中有阿来替尼、布格替尼（Brigatinib）和洛拉替尼。而国内的2021年CSCO指南晚期ALK阳性一线Ⅰ级推荐阿来替尼、克唑替尼和塞瑞替尼。去年4月，JTO（Journal of Thoracic Oncology）就洛拉替尼是否应被视为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗首选发布了非常精彩的正反辩论文章，让我们在此再次回顾一下这两方的论点都有哪些。

2022V3NCCN指南

正方观点：洛拉替尼应该被视为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗首选

正方辩手：Karmanos癌症中心的Misako Nagasaka教授和加州大学的Sai-Hong Ignatius Ou教授

正方论据：

1、洛拉替尼降低疾病进展和死亡风险的可能性最大。CROWN研究中洛拉替尼PFS的HR是0.27（95% CI，0.184-0.388），其他研究：塞瑞替尼ASCEND-4(HR=0.55, 95%CI， 0.42-0.73), 阿来替尼ALEX (HR=0.50, 95%CI: 0.36-0.70), 布格替尼ALTA-1L(HR=0.49, 95%CI， 0.35-0.68), 恩莎替尼 eXalt3(HR=0.51, 95%CI， 0.35-0.72),阿来替尼J-ALEX (仅日本，HR=0.37, 95%CI， 0.26-0.52), 阿来替尼ALESIA (中国、韩国、泰国，HR=0.37, 95%C， 0.22-0.61)。更重要的是，CROWN研究各亚组分析结果均显示洛拉替尼优于克唑替尼，且都具有统计学意义。

2、洛拉替尼中枢神经系统 (CNS) 渗透性更好，且针对脑转移患者的PFS的HR值更低。洛拉替尼是一种大环ALK抑制剂,是专为达到高水平的CNS渗透而设计的。在Ⅰ期试验中，洛拉替尼的未结合脑-血浆分配比（用于评估血脑屏障穿透性）平均值是0.79，相比而言，阿来替尼只有0.3。针对脑转移的ALK阳性NSCLC患者，CROWN研究中洛拉替尼PFS的HR是0.21（95%CI，0.099-0.436），其他研究：塞瑞替尼ASCEND-4(HR=0.70,95%CI，0.44-1.12)、阿来替尼ALEX (HR=0.40, 95%CI，0.25-0.64)、布格替尼ALTA-1L (HR=0.25,95%CI，0.14-0.46)。

3、在多种ALK融合基因突变亚型中，洛拉替尼最具广谱性。根据临床前的细胞试验数据，在六种ALK抑制剂中，洛拉替尼对于Ba/F3细胞中的野生型EML4-ALK v1和v3的抑制效果最佳且抑制谱最广。在ALEX研究中阿来替尼在EML4-ALK v1突变亚组的总缓解率高达90.9%，但在EML4-ALK v3突变亚组的总缓解率只有68.0%，v1亚组患者未达到相应的中位PFS，v3亚组的中位PFS为34.9个月。

4、所有的ALK抑制剂都有独特的副作用，洛拉替尼因不良事件导致的停药率相对较低，且不良反应可控。因不良事件导致的停药率分别为：洛拉替尼7% (CROWN)、塞瑞替尼5%、(ASCEND-4)、恩沙替尼9% (eXalt3)、阿来替尼11% (ALEX)和布加替尼13% (ALTA-1L）。与洛拉替尼不良反应相关的指南已经发布，可以帮助处理与洛拉替尼治疗相关的高脂血症和神经系统/认知功能影响的不良反应。

5、洛拉替尼能有效改善患者整体生活质量(QoL)。CROWN研究中，对比克唑替尼组，洛拉替尼组的QoL 相比基线改善更明显，且在第2周期就已出现改善，并随时间推移一直保持。在ALEX中，虽然对比克唑替尼组，阿来替尼组的患者在健康相关QoL的改善时间更为理想，但接受阿来替尼与克唑替尼治疗患者出现复合肺癌恶化终点症状的时间无显著差异（HR=1.10, 95%CI: 0.72-1.68）。

6、连续使用二代ALK抑制剂会导致可能导致ALK双突变，可能会对所有当前可用的 ALK 抑制剂具有泛抗性。目前临床专家对于一线使用洛拉替尼主要是担心耐药的问题，目前对洛拉替尼的耐药问题的了解不够充分，担心过早使用洛拉替尼会导致无药可用的状态。但有研究表明，连续使用二ALK抑制剂可能导致ALK双突变，从而引起在洛拉替尼使用前的对洛拉替尼靶向耐药的发生，这种突变对所有当前可用的ALK抑制剂具有泛抗性，并且只能被还在临床前研究的第四代ALK抑制剂潜在抑制。根据真实世界研究分析表明，洛拉替尼在对ALK阳性NSCLC患者中可达到的中位PFS会随着先前使用过的ALK抑制剂方案数的增加而降低，这与洛拉替尼的Ⅱ期研究结果一致。

总结陈词：基于交叉试验比较结果和以上六大论点，洛拉替尼在疗效上尤其对脑转移患者的疗效是值得重点关注的，因此正方认为洛拉替尼可以作为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗首选。

反方观点：洛拉替尼不应被视为ALK阳性晚期NSCLC患者的一线治疗首选

反方辩手：科罗拉多大学的David Ross Camidge教授

反方论据：

1、洛拉替尼一线治疗是否能取得最理想的OS，证据尚不充分

ALK阳性晚期NSCLC患者的OS一定会显著超过一线治疗的PFS。虽然CROWN研究中洛拉替尼的中位PFS还不知道，一线ALK抑制剂试验中的最大中位PFS是阿来替尼的34.8个月，根据科罗拉多大学癌症中心一项回顾性研究显示的ALK阳性NSCLC患者的中位OS是86个月。因此，可以说几乎所有ALK阳性NSCLC患者都会接受后线治疗。

更重要的是，由于这类患者在疾病进展过程中可能接受不同的治疗方案，并没有充足的证据表明一线使用洛拉替尼的治疗效果一定优于其在后线治疗中所发挥的作用。也就是说，不同一线治疗方案对应的初始PFS差异也可以通过有效的后续治疗进行补偿。在现代ALK阳性肺癌治疗领域中，不应过度将PFS与OS相关联。

在上述科罗拉多大学癌症中心的回顾性研究还表明86个月的中位OS并不受诊断时间的影响。，在2004-2010年、2011-2014年或2015-2017年间被诊断为Ⅳ期NSCLC患者的OS没有显著差异（P=0.887）。而克唑替尼是2011年获批、塞瑞替尼2014年获批，然后是2015年的阿来替尼、2017年的布加替尼以及2018年的洛拉替尼。由此可以看出此类疾病患者可以生存至需要接受不同药物治疗的时候，也补充证明在ALK阳性患者中，ALK抑制剂的使用顺序并没有那么重要，虽然已给定的治疗选择可能会影响需要制定下一次治疗方案的时间，即PFS，但PFS并不是最重要的。CROWN研究设计是不允许交叉，并不能得出不同的治疗方案顺序会影响0S的结论，若想完全明确洛拉替尼一线治疗的重要性，需要额外补充更多的证据。

2、洛拉替尼的不良反应不容忽视

如果治疗方案顺序与患者一生中控制疾病所花费的总时间无显著关联，那么控制与药物相关的不良反应则应该是ALK阳性患者管理的真正核心。从ALK靶向治疗应用于临床开始，ALK阳性晚期NSCLC的治疗理念已经从“不惜一切代价对抗癌症”转变为追求“合理控制肿瘤并尽可能保证患者生活质量，在当下，与洛拉替尼相关的不良反应成为了一个不容忽视的问题。

洛拉替尼的不良反应除了高甘油三酯血症和高胆固醇血症外，最重要的是对于患者神经系统功能的影响。在CROWN研究中，21%的患者出现认知问题，16%的患者出现与情绪相关的不良反应，当前的洛拉替尼后线研究数据显示，约有54%的患者至少有一种与神经系统、认知功能和精神状态有关的不良反应。这些精神性的副作用还导致了另一个难题是它容易发生遗漏和评估不准确，所以洛拉替尼导致的这类不良反应的实际发生率是不清楚的。还有部分专家认为洛拉替尼与化疗或全脑放疗类似，ALK阳性患者应该推迟使用洛拉替尼，直到别无选择。而且根据CROWN研究数据，洛拉替尼并未在临床上显著改善患者生活质量评分。虽然并非所有相同级别的不良反应对患者的生活都有同样的影响，但这些因为这些不良反应并发症而已增加的药物成本应当被纳入到洛拉替尼的真实评估中。

总结陈词：基于以上论述，治疗ALK阳性NSCLC的真正临床目标不应仅仅是延长一线治疗的PFS，而应为患者综合考虑总生存和生活质量。洛拉替尼在临床上显示出一定的治疗效果，但并不能完全覆盖上述提出的问题，所以我们不建议将洛拉替尼作为一线治疗首选方案，并呼吁在选择癌症治疗药物时应考虑治疗真正的临床目标。

站在今天的你，是同意正方的观点还是反方呢？猜猜今年的CSCO指南会怎么推荐呢？

参考文献

[1]Nagasaka M, Ou SI. Lorlatinib Should Be Considered as the Preferred First-Line Option in Patients With Advanced ALK-Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(4):532-536. doi:10.1016/j.jtho.2020.12.021

[2]Camidge DR. Lorlatinib Should Not be Considered as the Preferred First-Line Option in Patients With Advanced ALK Rearranged NSCLC. J Thorac Oncol. 2021;16(4):528-531. doi:10.1016/j.jtho.2020.12.022

医药魔方Med精选

原始文献，干货福利

↓尽在Med读者群↓

医药魔方Med跟踪在研新药关键临床试验进展，探究循证数据对临床实践的影响，聚焦重大疾病临床治疗手段的突破，分享临床指南更新变化和医学会议热点，洞察热门疾病领域的新药研发热点和趋势，与一线临床专家互动，分享专家关于临床治疗的真知灼见，和大家一起见证医学进步。