间充质干细胞外泌体通过减轻细胞凋亡，提高脊髓损伤者的生活能力

神经系统疾病在临床中占比很高，尽管目前有很多治疗方法，但已被损损的神经细胞却很难修复和再生。

间充质干细胞（MSCs）在具备特定条件时可被诱导分化成神经样细胞，目前已有不少研究表明MSCs可改善神经功能，在国内外也取得了显著成绩。

近年来外泌体的提出为神经修复的机制研究提供了一个全新的角度。外泌体是真核细胞分泌的直径约30-150nm的脂质双分子层小囊泡，其形状多为类圆形或茶托形，携带有与母源细胞极为相似的蛋白质、脂质和核酸等生物活性物质，是母源细胞与靶细胞之间物质交换和信息传递的载体，并参与了神经修复、细胞迁移及免疫应答等细胞调节的多种生物学功能，研究表明MSCs是分泌外泌体最多的细胞之一。

外泌体的功能

MSCs外泌体最开始被Harding和Pan等在大鼠及绵羊的网织红细胞内观察到，后被Johnstone等正式命名为“exosomes”，而这种最开始被认为是“细胞垃圾”的内囊泡在2007年才被发现它含有与母源细胞极为相似的生物活性物质，可能是介导细胞间通讯的一种方式。

目前已经从MSCs、T细胞、B细胞、神经元和肿瘤细胞等培养基中分离出外泌体，不同细胞外泌体内的蛋白质、脂质和核酸等遗传信息不同，MSCs外泌体的分泌也是一个细胞“内吞-融合-外排”的过程，外围包裹的磷脂双分子层可以调节外泌体囊泡膜的形成发育与特异性。其内包含多种miRNA，可以调控诸多信号转导途径。蛋白质主要有热休克蛋白、微管蛋白、肌动蛋白、膜转运、膜融合蛋白以及+次跨膜蛋白超家族的成员CD9、CD63和CD81等，另外还有区分其他细胞的特异性蛋白。MSCs外泌体可以将这些内源性蛋白、核酸等生物活性物质分泌到血液循环中或直接导入受体细胞调节蛋白表达，从而调控靶细胞的病理生理过程，如:血管生成、炎症反应和细胞凋亡等。

MSCs外泌体与神经系统疾病

1、脑卒中

科研人员应用骨髓MSCs外泌体对大脑中动脉闭塞模型大鼠干预后，其神经功能有所改善、神经轴突数量也显著增多;脂肪MSCs外泌体也被研究者通过干预左侧大脑中动脉急性脑梗死的大鼠模型，发现可以减少梗死面积并促进神经功能恢复，其机制可能是减轻了梗死所致的炎症及氧化应激反应;另有学者发现骨髓MSCs外泌体能够促进大脑中动脉闭塞模型大鼠的神经突触生长及血管新生，进而加快神经功能恢复，进一步研究发现通过应用miRNA-133b基因修饰的骨髓MSCs外泌体，结果发现模型大鼠的凋亡神经元和神经退行性神经元明显减少，从而表现出其神经保护作用。

2、创伤性脑损伤

诸多研究证明，MSCs外泌体可促进创伤性脑损伤的神经功能恢复，其中2017年，科研人员通过为创伤性脑损伤大鼠模型应用骨髓MSCs外泌体后发现其空间学习能力明显改善、感觉运动功能也有一定恢复，机制可能是MSCs外泌体的干预增加了损伤边缘区和齿状回新生内皮细胞的数量从而促进了血管新生、减轻了神经炎症反应，并显著增加了神经元的数量。另外国内有研究者发现脂肪MSCs外泌体处理的谷氨酸神经细胞损伤模型中含有大量诸如胰岛素样生长因子(IGF)、肝细胞生长因子(HGF)等生物活性物质，通过PI3K/AKT通路提高损伤细胞的存活率从而产生脑保护作用。

3、神经退行性及变性病

研究表明MSCs外泌体可降低细胞内、外的β淀粉肽，可能对干预阿尔兹海默病有帮助。研究人员为阿尔兹海默病小鼠应用MSCs外泌体后发现其能够被大脑皮层神经元及小胶质细胞摄取，通过减轻神经细胞的炎症反应而减缓认知和记忆功能的下降，也可降低海马神异常的发生;另外在帕金森病方面，科研人员发现MSCs外泌体能够抑制6-羟基多巴胺所致的细胞凋亡，从而起到了保护多巴胺能神经元作用。

4、视神经损伤

人骨髓MSCs被基因重组后，其分泌的外泌体应用到大鼠视神经损伤模型的玻璃体中，可观察到神经节细胞的存活和轴突再生，其作用依赖于外泌体中的miRNA，这一点可以通过敲除关键miRNA下游基因Argonaute-2后减弱来证明。

5、脊髓损伤

科研人员为脊髓损伤大鼠应用骨髓MSCs外泌体，显著减小了脊髓损伤范围，其机制可能是外泌体促进了血管新生，从而增加了脊髓受损区域的血流量和神经修复，通过降低TNF-α、IL-1β和Bax，上调IL-10和Bcl-2的表达减轻了炎症反应和细胞凋亡;另有研究观察到骨髓MSCs外泌体能在脊髓损伤1天后到达脊髓受损节段的神经元胞质和髓鞘周围，通过减轻局部细胞凋亡和炎症浸润提高脊髓损伤患者的神经功能评分及日常生活能力评分。

6、周围神经损伤

外泌体可促进轴突再生及增加神经元的存活，研究者在受损轴突周围检测到大量过表达miRNA-9和miRNA-19的外泌体，通过参与神经元分化成熟的过程促进周围神经损伤的修复;2019年科研人员先后使用脂肪MSCs外泌体干预坐骨神经损伤，均发现了神经纤维再生，其机制可能是MSCs外泌体通过刺激施万细胞增生、减轻炎症反应及细胞凋亡促进了宾格尔带形成，另外通过激活PI3K/AKT、ERK和STAT3信号通路，使得诸如IGF-1、神经生长因子(NGF)等在内的多种生长因子表达增多，进而发挥了对神经损伤的修复和保护作用。

总结与展望

MSCs是分泌外泌体最多的细胞之一，其内含有与母源细胞极为相似的遗传生物学物质，通过调节靶向细胞的相关生物活动发挥相应的生物学功能。由于MSCs外泌体可以自由通过血脑屏障，近年来逐渐用于神经科相关疾病中，为神经修复与再生带来了一种全新的方式。

虽然当前MSCs外泌体的相关研究尚停留在实验室研究阶段，但随着医学技术的进步，MSCs外泌体很可能成为神经疾病领域的有效策略之一。