为何这种疫苗仍是“一苗难求”？

作 者丨朱艺艺

编 辑丨巫燕玲

图 源丨图虫

世界卫生组织(WHO)建议人乳头瘤病毒(HPV)疫苗1针接种的争议，正在不断发酵。

WHO免疫战略咨询专家组(SAGE)认为“单剂量HPV疫苗即可提供可靠的保护，与2剂或3剂的接种方案效果相当”，由此引发对市场格局变动的猜测。

而目前，国内已获批上市的HPV疫苗，均为多剂次接种（2剂或3剂接种），尚未有1剂接种的情形。

截至目前，全球共有5款HPV疫苗获批上市，分别是葛兰素史克的二价HPV疫苗“希瑞适”、默沙东的四价HPV疫苗“佳达修”和九价HPV疫苗“佳达修9”，（由智飞生物（300122.SZ）担任中国境内独家代理商）、万泰生物（603392.SH）的二价HPV疫苗“馨可宁”、沃森生物（300142.SZ）的二价HPV疫苗“沃泽惠”。

争议之下，A股HPV概念股股价持续承压。

从1针接种的争议被关注的4月14日开始至最新收盘日4月25日，智飞生物股价已下跌31%，万泰生物下跌20%，沃森生物也在4月19日-4月25日连续五个交易日持续下跌。

不过，对于潜在市场变数，太平洋证券研报分析认为，“国内单针HPV推行可能性很小。”

该研报分析指出，“从中国国家药品监督管理局对于WHO的关于HPV方面的建议的历史采纳情况来看，国内单针法的被接纳可能性低，主要原因是其保护力没有得到充分证明”，此外，“企业如果希望通过改变接种程序来竞争WHO市场的话，首先要通过本国药监局的获批，为此需要更多的临床数据、付出更高的时间和成本，从投入产出比来看，企业主动推动单针法的动力不足”。

尽管HPV疫苗的接种争议对市场产生了一定扰动，但在巨大的接种需求之下，HPV疫苗的全球市场仍然庞大，现有HPV疫苗的产能稀缺状况一时也难以缓解。这也对在研HPV疫苗厂家的商业化进度和产能释放，提出了更高的要求。

在这场疫苗争夺战中，谁能脱颖而出？

1剂接种的变数与争议

SAGE提出1剂次或2剂次的建议，背后是HPV疫苗接种覆盖率不高的现状。

2020年11月，世界卫生组织发布《加速消除宫颈癌全球战略》，三大行动目标之一是：到2030年，90%的女孩在15岁前完成HPV疫苗接种。

然而，世界卫生组织的数据显示，截至2020年，三剂HPV疫苗的全球覆盖率仅为13%，受制于供应不足、接种成本高等一些因素。

21世纪经济报道记者梳理发现，国内市场中，葛兰素史克的二价HPV疫苗“希瑞适”580元/针，接种3针约1740元；万泰生物的二价HPV疫苗“馨可宁”定价329元/针，9-14岁接种约658元，15-45岁接种约987元；默沙东的四价HPV疫苗“佳达修”798元/针，接种3针约2394元；默沙东的九价HPV疫苗“佳达修9”定价1298元/针，接种3针约3894元。

对于世卫组织的建议，万泰生物4月14日发布了一则说明公告称，“根据世卫网站链接的该会议纪要文件描述:SAGE建议各国现在对于9-14岁女性的HPV疫苗免疫程序可在1剂次或2剂次之间进行选择;在对WHO关于HPV疫苗的立场文件进行修订之前，WHO将针对这些重要的政策改变召开一次利害关系人咨询会议。”

万泰生物指出，“公司目前在国内获批的二价HPV疫苗是3剂次(9-14岁女性可以2剂次)，竞品默沙东和葛兰素史克的HPV疫苗全部为3剂次……在目前国家药监政策下，如进行接种剂次等变更，需要履行一系列临床、数据支持及注册变更手续，需要一定时间，短期内对公司的经营业绩没有重大影响”。

万泰生物还强调，“但未来不排除世卫组织和国内政府积极推动1剂次或2剂次接种免疫程序。若现有厂家以及新进入者通过临床试验以及注册变更等获批注册许可，在国内或境外推动1剂次或2剂次接种免疫程序，将对整个宫颈癌疫苗的市场供应和接种免疫产生较大影响。”

4月22日，智飞生物证券事务部人士告诉21世纪经济报道记者，公司也在相应的官方平台进行了说明，“目前中国境内上市的四价和九价HPV疫苗免疫程序为3剂次，我们建议消费者按照监管部门批准的HPV疫苗说明书进行接种。”

针对单剂次HPV疫苗的可行性问题，默沙东总部媒体发言人近日也对外回应，“经监管批准的方案有强有力的临床试验和真实世界证据支撑，证明两剂次和三剂次HPV疫苗接种对某些HPV相关癌症和疾病具有良好的疗效、有效性、安全性和长期持久性。”

默沙东方面认为，相比之下，“单剂次HPV疫苗方案存在很大的不确定性，目前其对某些HPV相关癌症和疾病的长期保护力数据非常有限，同时，也没有数据显示其对HPV引发的非宫颈癌的癌症以及对其他部分群体如男性和免疫受损人群的有效性。”

除了药企，医疗行业专家也对接种争议发表了意见。

在近日的一次科普直播活动中，北京协和医学院群医学及公共卫生学院教授、WHO全球消除宫颈癌专家组成员乔友林公开表示，目前世卫组织只是“推荐”单剂次方案。这个推荐提供了一个循证医学的证据，但在国内，疫苗的使用必须由国家药监局批准，最终的接种方式、剂次还是要依照国家药监局批准的标准。

HPV三强争霸战

从上述药企的表态来看，WHO的接种建议似乎并未撼动HPV疫苗“供不应求”的根基。

目前，默沙东的四价HPV疫苗和九价HPV疫苗，以及葛兰素史克的二价HPV疫苗，长期以来垄断全球宫颈癌疫苗市场。

根据默沙东2021年财报，2021年，该公司的两款HPV疫苗为其带来了56.7亿美元（约合365亿元人民币）的收入，同比增长44%，占总收入的11%。值得注意的是，默沙东在其财报中称，中国市场的强劲需求增长在去年第四季度推高了其疫苗销售量。

就国内市场而言，默沙东的四价HPV疫苗和九价HPV疫苗分别在2017年和2018年获得了国内药品注册批件，随后2018年5月和11月，智飞生物（300122.SZ）与默沙东方面签署了HPV疫苗相关协议，拿到了其四价和九价HPV疫苗在中国大陆的独家代理权。

21世纪经济报道记者梳理上述公告发现，智飞生物与默沙东方面约定的HPV疫苗综合基础采购额:2019年-2021年(截至2021年6月30日)分别为55.07亿元、83.30亿元、41.65亿元。

2020年12月22日，智飞生物调整并续约了代理的默沙东生产HPV疫苗的基础采购额：2021年-2023年分别为102.89亿元、115.57亿元和62.60亿元。双方还约定，默沙东可根据实际情况增加供应及基础采购额，调整后如下:HPV疫苗2021年可上调至120.40亿元，2022年可上调至135.96亿元，2023年可上调至89.43亿元，具体以双方书面确认的订单为准。

“双方协议约定，可以根据实际情况上调基础采购额，2022年全年采购额要到年底才能明确”，4月22日，21世纪经济报道记者以投资者身份致电智飞生物证券事务部，对方表示。

从数据来看，代理进口HPV疫苗为智飞生物带来了丰厚的回报。

智飞生物2020年的151.90亿元总营收中，包含HPV疫苗在内的代理产品—非免疫规划疫苗营收为139.55亿元，占整体营收的91.86%；而自主产品—非免疫规划疫苗营收仅为11.98亿元，占整体营收的比重仅为7.89%。

此外，智飞生物预计2022年一季度盈利17.83亿元-19.70亿元，同比增长90%-110%，也实现了较高的增长，背后或与其代理HPV疫苗的贡献密不可分。

相比智飞生物引进和推广进口HPV疫苗，另外两家国内药企万泰生物和沃森生物则选择了自主研发HPV疫苗的路径。

作为国产首支获批的HPV疫苗，2019年12月30日，万泰生物自主研发的二价HPV疫苗“馨可宁® Cecolin®”取得注册证书，于2020年5月在中国境内（不包括港澳台地区）正式上市销售，售价329元/支，远低于进口同类产品单价。

2020年获批上市当年，万泰生物营收23.54亿元，其中“馨可宁”贡献收入6.93亿元。

2021年，万泰生物实现营收57.5亿元，同比增长高达144.25%。其中，疫苗板块实现营收33.63亿元。虽未披露“馨可宁”的具体销售数据，但从其公布的中标情况来看，2021年万泰生物二价HPV疫苗的医疗机构实际采购量约1009.918万支，中标价格区间为329元-344元/瓶，以最低中标价329元/瓶推算，“馨可宁”的实际采购额已超过33亿元。

值得关注的是，通过新增预灌封注射器生产线和西林瓶规模放大两次扩产，万泰生物在2021年将二价HPV疫苗的产能提升至3000万支/年。

此外，2021年10月，万泰生物的“馨可宁”通过WHO的PQ认证，也将为疫苗出海做好准备。

目前，万泰生物已开始在摩洛哥、泰国、尼泊尔、哈沙克斯坦、印尼、马来西亚、柬埔寨、肯尼亚等国进行注册申报。2022年计划启动的国家有菲律宾、埃及、墨西哥及若干个Gavi（全球疫苗免疫联盟）国家。

而沃森生物的二价HPV疫苗“沃泽惠”，成为继“馨可宁”之后，第二款获批上市的国产HPV疫苗。

3月29日，沃森生物宣布，控股子公司上海泽润的全资子公司玉溪泽润自主研发和生产的二价人乳头瘤病毒（HPV）疫苗——“沃泽惠”获得国家药监局的上市批准。

4月12日，沃森生物在回复深交所年报问询函等公告中进一步披露，“2022年4月，公司开发的二价HPV疫苗获得药品生产质量管理规范GMP符合性检查结论通知单，待产品正式生产并获得批签发合格证后即可上市销售”、“预计二季度内可以获得二价HPV疫苗产品批签发”。

据沃森生物2021年11月披露的调研信息，公司目前已建成的二价HPV疫苗的生产车间设计产能为1500万剂左右。

另据昆明日报3月25日报道，沃森生物二价HPV疫苗生产基地产能已达3000万剂。

此外，上述报道提到，沃森生物旗下“沃泽惠”有两种品规，价格分别为319元/针、329元/针。免疫接种适应人群为9岁至30岁女性，免疫程序为3针，9岁至14岁女性也可采用2针程序。

不过，沃森生物2021年业绩表现并不理想，尽管营收34.63亿元，同比增长17.82%，但归母净利润4.28亿元，同比下降57.36%。

沃森生物称，报告期内，公司新产品、新项目研发投入增加，此外，公司持有已上市的嘉和生物药业(开曼)控股有限公司股票期末价格下跌，造成公允价值变动收益大幅减少。

九价HPV“竞技赛”火热

事实上，除了潜在的接种次数争议，对国内的HPV疫苗厂家来说，如何顺利推进在研HPV疫苗的商业化进度，并释放产能，才是更棘手的挑战。

有医药行业人士指出，“现在市场热度很高，尤其是九价HPV疫苗还是一苗难求。”

相对稀缺的供应量之下，则是庞大的适龄接种人群。

根据Frost& Sullivan的数据，2020年我国HPV疫苗接种适龄的女性人数(9-45 岁)达到3.15亿人;按累计接种人数计算，2020年我国女性HPV疫苗累计接种率仅为3.61%。

面对覆盖率较低的现状，部分省份已将适龄人群HPV疫苗接种纳入免费计划。

2020年12月2日，包括鄂尔多斯、无锡、厦门、济南、深圳、成都6个城市在内，共有15个城市入选首批健康中国行动创新模式试点城市名单，而上述6个城市也是国内率先开展HPV疫苗免费或补助接种的城市。如内蒙古鄂尔多斯市政府出台《全市适龄女性两癌防治项目实施方案》，其中提到，2021年将组织适龄女性自愿接种HPV疫苗，疫苗购置费用由市、旗两级财政按比例承担。

此外，今年2月，海南省卫健委与省教育厅联合宣布，为全省适龄女生（13周岁至14周岁半且无HPV疫苗接种史）提供国产2价HPV疫苗，按照“知情同意、自愿免费”的原则实施接种，2022年拟接种7.1万人。

另一个趋势是，由于HPV疫苗价次越高，所针对的HPV病毒型别越多，可预防的HPV感染及相关疾病范围越广，相比二价、四价HPV疫苗，九价HPV疫苗更受市场青睐。

九价HPV疫苗有多难抢？以摇号的深圳为例：2022年第三期九价HPV疫苗摇号的结果显示，这期共有52.7万人申请，而中签指标只有2.1万个，中签率仅为4%。

这也在一定程度上，推动企业加速布局九价HPV疫苗市场。

除了万泰生物的九价HPV疫苗正在III期临床试验，沃森生物的九价HPV疫苗正在III期临床研究的准备工作，此外，瑞科生物（02179.HK）、康乐卫士、上海博维生物等多家企业获国家药监局批准启动了九价HPV疫苗临床试验。

如瑞科生物在此前的招股书中指出，“我们的核心产品REC603，一款用于预防宫颈癌的重组HPV九价疫苗，目前处于III期临床试验阶段。我们已完成REC603的受试者招募，且我们计划于2022年上半年完成三针给药，并于2025年向国家药监局提交BLA(生物制品许可)申请”。

同样启动九价HPV疫苗III期临床的康乐卫士，则正在筹备北交所上市。

4月22日，康乐卫士董事会办公室人士向21世纪经济报道记者确认，“公司的三价HPV疫苗、九价HPV疫苗(女性适应症)及九价HPV疫苗(男性适应症)已进入临床试验阶段”。

招股书显示，康乐卫士的九价HPV疫苗(女性适应症)已于2020年12月启动III期临床试验，计划2-4年完成Ⅲ期临床工作，截至2021年9月，已完成九价HPV疫苗III期临床试验受试者入组工作，计划2026年提交BLA申请。

本期编辑 冯展鹏 实习生 詹惠楠