胡文立教授：脑白质疏松导致认知功能障碍的诊治研究进展

脑白质疏松（LA）在人群中的发病率为50%~100%，60~70岁人群中，87%的人群存在皮质下白质改变，68%的人群存在脑室周围白质改变。80~90岁人群中，100%的人群存在皮质下白质改变，95%的人群存在脑室周围改变。年龄增长和高血压是LA的独立危险因素，其他危险因素还包括糖尿病、高同型半胱氨酸血症、超敏C反应蛋白、抽烟及高血脂症等。

LA前期常无临床症状，随着时间推移而出现认知障碍、尿失禁、情绪障碍、步态障碍及跌倒，严重的LA将出现姿势异常及上运动神经元症状等。

认知障碍泛指各种原因导致的各种程度的认知功能损害，从轻度认知功能损害到痴呆。我国卒中后出现认知功能损害的发生率高达80.97%，痴呆是全球所有疾病的第七大死亡原因，全球估计有4100万痴呆病例未被确诊。

LA与认知功能障碍

2021年一项系统综述和meta分析，确定了LA与认知障碍和痴呆的相关性，研究共纳入36项前瞻性研究，19 040例受试者。基线期LA使认知障碍和全因痴呆的风险升高14%，LA使阿尔茨海默病风险增加25%，血管性痴呆风险增加73%，使痴呆风险增加的为脑室周围LA而非深部LA。

2019年一项系统评价和meta分析，纳入44项回顾性队列研究，60项前瞻性研究，共71 298例受试者，探讨缺血性卒中患者基线LA与痴呆、生活能力、卒中复发和死亡率长期风险之间的关系，得出的结论是：中重度LA不仅与痴呆的风险增加有关，还与生活能力下降、卒中复发、全因死亡率及心血管死亡率的增加有关。

LADIS研究纵向研究结果显示，在基线期，较严重LA患者有着明显的认知功能减退，并且在随访期间，发生痴呆的风险增加了3倍，且与年龄、性别、教育程度和内侧颞叶萎缩（MTA）无关。LA严重程度可用于预测认知功能障碍（痴呆和非痴呆），与年龄、教育程度和MTA无关。

LA与认知领域

LADIS研究中为探讨血管危险因素和脑白质改变对老年人神经心理方面的影响，纳入68~84岁老年人群，638例受试者，横断面研究，测评MMSE、VADAS-Cog，连线测验、色词干扰测验等量表，得出的结论是：与轻度LA患者相比，严重LA患者的总体认知、执行功能、速度和运动控制、注意力、命名和视空间结构能力更差。

LA分布与认知领域

• 西班牙高血压患者纵向研究：脑室旁LA明显进展患者的整体认知能力显著下降。

• 芬兰赫尔辛基研究：只有侧脑室体部旁LA与速度和执行功能独立相关。

• 英国老年卒中患者的横断面研究：额叶LA与信息处理速度和注意力明显相关，而颞叶LA体积与记忆下降有关。

LA与其他脑小血管病亚型对认知功能的相互作用

通过多项研究发现，中重度LA和多发腔梗对痴呆发生风险的增加有协同作用，LA和脑萎缩对总体认知下降和认知衰退加快有明显协同作用，腔隙性脑梗死和脑萎缩对信息处理速度的影响有协同作用，同时考虑LA和腔隙时，认知下降与LA的相关性更为显著。

LA相关认知功能障碍的治疗

降压治疗

与标准降压治疗（收缩压≤140 mmHg）相比，强化降压治疗（收缩压＜120 mmHg）与更低的LA体积增幅显著相关。对于符合条件的中年人和血管危险因素的老年人，强化降压治疗可预防轻度认知功能障碍的发生，钙通道阻滞剂和血管紧张素受体阻滞剂可作为首选降压药。

药物治疗

美金刚和胆碱酯酶抑制剂可用于治疗阿尔茨海默病合并血管性痴呆，但目前尚无足够证据推荐或反对此类药物治疗血管性认知障碍。

目前尚无证据表明阿司匹林是否能降低与LA相关的认知功能下降，而脑白质病变广泛的患者服用阿司匹林出现出血并发症的风险增加。对于孤立的LA病变，不建议使用阿司匹林；但若有既往缺血性卒中或心肌梗死等适应证，则不应将LA视为应用阿司匹林的禁忌。

多项研究证实，尼麦角林可治疗LA所致认知障碍患者的记忆和认知改善，且足量足疗程，疗效更佳。

影像学研究

弥散张量成像研究（DTI）

DTI能够准确显示LA患者的特征性脑白质微结构的改变，这种改变与执行功能密切相关，LA患者执行功能障碍可能与前额叶-皮层下环路受损有关，DTI技术在检测脑白质完整性和脑白质病变引起的认知功能障碍方面具有明显的技术优势。

磁共振波普分析（MRS）

采用多体素1H-MRS技术，发现LA患者的主要病理改变为神经元损伤，且这种改变与认知功能密切相关，MRS技术可作为一种较好的评价LA患者认知功能障碍发生机制的有效工具。

静息态功能磁共振（fMRI）

采用R-fMRI探讨LA患者自发内在的神经元活动的变化规律，在静息状态下，LA患者存在不同于正常老年人的自发神经元活动的模式，上述异常的神经元活动与LA患者的认知功能密切相关。LA患者不同于正常老年人的病理生理过程的变化，并提示低频振幅作为一项新的指标可以用于反映LA患者的认知功能下降，具有较高的临床应用前景。

脑葡萄糖代谢（PET-CT）

利用PET-CT探讨脑白质高信号区域糖代谢改变，显示LA患者脑白质损伤程度越高，葡萄糖代谢越低，且与认知障碍相关。

动态对比增强磁共振（DCE-MRI）

采用DCE-MRI技术，选取正常白质、白质高信号、皮层灰质及深部灰质为感兴趣区，定量测量其容积转运常数、血管外细胞血浆容积值，反映血脑屏障（BBB）通透性，同时进行认知功能评估，得出的结论是：脑白质损伤区BBB通透性较正常白质区增加，BBB通透性随着LA严重程度增加而增加。在校正了年龄、性别、受教育程度和LA严重程度后，发现较高的BBB通透性与认知能力下降有关。

LA引起认知功能减退的机制

• 结构改变：皮质与皮质下连接的改变；BBB通透性增加；

• 代谢改变：神经元损伤；葡萄糖代谢降低；

• 脑功能网络改变：不同于正常老年人的自发神经元活动模式。

LA与其他脑小血管病亚型的相关性研究

• 新发腔隙性脑梗死（简称腔梗）可演变为LA和腔隙，而LA区域和周围又易发生腔梗；

• 新发腔梗、LA和血管周围间隙呈相关关系，而非因果关系；

• 脑萎缩的“拉空效应”可能是基底节区血管周围间隙扩大的机制之一；

• 血压变异性是脑小血管病总负担的独立危险因素，BBB破坏程度与脑小血管病总负担呈正相关，主要由LA程度决定。

总结

• LA是脑小血管病的一种亚型，发病率高；

• LA可导致认知功能障碍、步态异常及跌倒、尿失禁、情绪障碍、上运动神经元症状及姿势异常等；

• LA会显著增加痴呆的风险，是认知功能障碍的早期预测因子；

• LA可导致执行功能力、记忆力、信息处理速度、注意力、命名、视空间力等方面能力的下降；

• LA与腔梗、LA与脑萎缩、腔梗和脑萎缩对认知功能的减退有协同作用；

• LA导致认知障碍的机制：结构改变，代谢异常，脑功能网络改变等；

• LA与其他脑小血管病亚型之间存在相互的影响作用。

整理自：北京朝阳医院胡文立教授学术报告。