亚洲首现死亡病例！关于不明儿童肝炎，世卫权威问答来了

作 者丨朱萍,实习生,杨宁

编 辑丨徐旭

图 源丨图虫

当地时间5月3日，世界卫生组织（WHO）在日内瓦召开新闻发布会表示，截至5月1日，全球范围内共有20个国家和地区报告了228名儿童出现不明原因急性肝炎。5月5日，印尼卫生部发言人西蒂在雅加达通报，该国3名死于不明病因肝炎病例分别为11岁、8岁和两岁儿童。

美国疾控中心最新发布的《发病率和死亡率周报》（MMWR）提供了9名儿童的疾病信息，他们的血液样本均检测到腺病毒阳性，对5名病毒载量较高的患儿做基因测序证实腺病毒41感染。

加州大学戴维斯分校儿科传染病主任兼儿科副教授Dean Blumberg在接受媒体采访时表示，一般来说，免疫系统健康的儿童感染腺病毒后只会出现一些胃肠道症状，但不会发生肝炎。

不久前，一篇发表在肝病领域国际权威期刊《肝病学杂志》（Journal of Hepatology）上的临床研究报告引发了轰动。报告显示，辉瑞/BioNTech联合开发的新冠mRNA疫苗（BNT162b2）可能引发一种罕见的以T细胞为介导的自身免疫性肝炎。

对此，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）认为，mRNA疫苗与自身免疫性肝炎没有关系，现有证据不支持COVID-19疫苗Comirnaty（即辉瑞/ BioNTech公司生产的疫苗）和Spikevax（即莫德纳公司生产的疫苗）与非常罕见的自身免疫性肝炎(AIH) 病例之间存在因果关系。

BioNTech在回复21世纪经济报道记者时表示，他们非常重视与mRNA新冠疫苗BNT162b2可能相关的不良反应事件，同时密切监测此类事件并收集相关信息以与全球监管机构共享，但需要考虑导致肝功能障碍的其他原因或促成因素，并且需要结合规模更大的前瞻性研究的数据，才能得出结论。

一位病毒学专家向21世纪经济报道记者指出，上述腺病毒是否有人为基因改造，目前不好确认，需要根据生物信息学研究分析才能作出初步判断。从流行病学角度来看，这个病毒传播效率相对偏低，估计大流行的可能性较小。目前中国还没有相关病情信息案例，但也要做好防范。

与辉瑞mRNA新冠疫苗有关？

4月21日，作者单位包括德国弗莱堡大学医学院、德国慕尼黑工业大学医学院病理研究所、德国癌症协会等，在《肝病学杂志》发表了一项临床研究：一名52岁男性患者，除甲状腺功能减退外无其他病史，在接种2剂辉瑞mRNA疫苗后，出现的急性肝炎的双峰发作（两次接种后均发作）的状况。

研究显示，该患者在接种第一针mRNA疫苗10天后出现黄疸，肝功能检查（LFT）显示为急性混合性肝细胞/胆汁淤积性肝炎。接种25天，患者住院接受治疗。41天后，患者接种了第二针BNT162b2疫苗。第二次接种后20天，患者出现疲劳、恶心等症状，实验室检测表明其出现急性混合性肝炎复发。在第二次接种后26天，患者被转至三级医疗中心接受治疗。

研究人员对患者进行了血清学、聚合酶链反应(PCR)测试，排除了甲型、乙型、丙型或戊型肝炎病毒、巨细胞病毒（CMV）和Epstein-Barr病毒感染的可能。

研究者表示，这名52岁患者的症状与自身免疫性肝炎表现存在一致。患者接受了每天9mg布地奈德的治疗。但是患者在接受治疗39天后又复发了，研究者表示是由于布地奈德激素治疗减量后导致的肝炎复发。于是继续药物治疗，此后持续的肝功能检查显示，持续接受治疗八周后患者恢复了正常，患者体内的新冠病毒S蛋白特异性抗体没有显示出显著波动。

除此之外，研究员还发现，患者肝组织中的T淋巴细胞簇（CD8）是其免疫细胞中最丰富的，这与典型的自身免疫性肝炎有所不同。同时，该患者的B型细胞和浆细胞相对较低，与典型的自身免疫性肝炎的B细胞和浆细胞更丰富有所不同。

此外，针对不同免疫细胞亚群的肝实质的空间分析，研究者发现患者的门静脉周围区域存在更广泛的免疫细胞浸润。而且，患者的细胞毒性（CD8）T细胞高度积累，而其他表达颗粒酶B的细胞的水平则保持不变。

研究认为，这名52岁的患者症状不同于典型的自发性免疫性肝炎，后者通常与外周免疫球蛋白升高、浆细胞为主的浸润和突出的界面性肝炎有关。而在这一临床案例中的患者的CD8 T细胞在其免疫细胞中的作用更为突出。其中一些CD8 T细胞对疫苗接种所诱导的SARS-CoV-2病毒的抗原具有特异性。

据研究参与者、论文通讯作者Bertram Bengsch接受有据采访中表示，这些病毒特异性CD8 T细胞的诱导是由疫苗接种引起的一种常见的保护机制。然而，与绝大多数接受疫苗的人相反，这位特殊的病人患上了这种特殊的肝炎，我们可以在其中找到激活的病毒特异性CD8 T细胞。

也就是说，该患者在两次接种辉瑞BNT162b2 mRNA疫苗后都发生自身免疫性肝炎，而且肝炎主要是新冠病毒刺突蛋白特异性CD8 T细胞为主介导的。因此，研究认为患者的肝炎很可能就是接种疫苗诱发的。

4月8日，欧洲药品管理局（EMA）药物警戒风险评估委员会（PRAC）认为，mRNA疫苗与自身免疫性肝炎没有关系，现有证据不支持COVID-19疫苗Comirnaty（即辉瑞/ BioNTech公司生产的疫苗）和Spikevax（即莫德纳公司生产的疫苗）与非常罕见的自身免疫性肝炎(AIH) 病例之间存在因果关系。并且，PRAC认为，目前不需要对疫苗的产品说明进行更新。欧洲药品管理局则将继续密切关注有关该病症的任何新报告，并在必要时采取适当措施。

“我们非常重视与我们的mRNA新冠疫苗BNT162b2可能相关的不良反应事件，同时密切监测此类事件并收集相关信息以与全球监管机构共享。”BioNTech表示，他们需要考虑导致肝功能障碍的其他原因或促成因素，并且需要结合规模更大的前瞻性研究的数据，才能得出结论。

BioNTech称，正在持续进行的安全性审查也显示，没有证据表明免疫性肝炎与接种BNT162b2疫苗相关。与未接种疫苗人群的免疫性肝炎病例报告数量预期相比，该疾病在接种疫苗人群中的报告数量并未高于预期。文献提供了少量的自身免疫性肝炎单个案例报告，指出可能与使用各种新冠疫苗有关。迄今为止，全球已有超过10亿人接种了BioNTech的BNT162b2疫苗，接种疫苗的益处高于其风险。

在业内看来，一个个案并不能充分论证，与此同时，此次的不明肝炎很多发生在儿童，各国专家比较一致的观点是，这种肝炎发病与新冠疫苗无关，因为5岁以下儿童不在疫苗适用人群范围之内。

具体结论如何，仍需更多的证据进一步验证。

与腺病毒有关联？

上述提到的多例儿童患不明性肝炎，有观点认为或与腺病毒有关。

英国卫生安全局临床和感染专科主任米拉·钱德表示，卫生部门调查收集的信息越来越多地表明，儿童急性肝炎的增加可能与腺病毒感染有关，但其他潜在原因也不能排除。而且，目前这是一种假设，作为根本原因，但它并不能完全解释临床表现的严重程度。

据了解，腺病毒是常见的病原体，通常会导致自限性感染。它们在人与人之间传播，最常引起呼吸道疾病，但根据类型，也可引起其他疾病，如胃肠炎（胃或肠炎症），结膜炎（红眼病）和膀胱炎（膀胱感染）。有50多种免疫上不同的腺病毒可引起人类感染。其中，41型腺病毒通常表现为腹泻、呕吐和发热，通常伴有呼吸道症状。英国卫生安全局表示，最可能的致病原因是41型腺病毒，但患病的169名儿童中有近半数的儿童并未检测出这种病毒，具体原因还有待调查。

然而，值得注意的是，4月25日，日本厚生劳动省称，日本国内也出现了同样症状的儿童急性肝炎病例。但是，日本这名患者的腺病毒检测结果为阴性。目前，日本厚生劳动省仍在调查其感染原因。

奥克斯纳健康管理系统儿科胃肠病学、肝病学和营养专家Ilana Fortgang介绍，肝损伤因素很多，比如肝炎病毒、酒精、自身免疫病等，本次的腺病毒感染可能与某种因素联合形成了双重打击。受新冠疫情影响，儿童免疫系统功能整体下降，可能产生某种特殊的病理反应。

以色列Shaare Zedek 儿科肝脏科主任Eyal Shteyer教授以以色列出现的12例病例分析称，这些病例的共同点是均为新冠病毒感染者。新冠病毒可能触发免疫系统过度反应损害肝脏，此前曾报告新冠患者肝炎病例，但比自身免疫性肝炎更罕见，且主要患者是成年人。“我们曾预计在免疫功能低下的成年人中看到肝炎病例，但这次的患者均为儿童，需进一步考虑。”

不过，上述病毒学专家向21世纪经济报道记者指出，可能导致儿童肝炎、肝坏死的疾病种类有很多，并非单一的腺病毒。与此同时，对于流传的该腺病毒被人为基因改造的说法，目前并不能确认，需要更多的生物信息学研究分析才能作出判断。

另EyalShteyer向媒体介绍，以色列医院已被要求将血液样本送到中央病毒学实验室进行更深入分析，下一步将进行病毒检测，通过基因组测序进行更广泛的筛查，寻找任何看起来像病毒或细菌的东西。

世卫发布权威解答

而针对是否与不明原因肝炎是否有联系，世卫组织表示，由于绝大部分不明原因儿童肝炎病例没有接种过新冠疫苗，所以目前可以认为他们患有肝炎并非接种新冠疫苗所产生的副作用。就目前已知的数据来看，二者目前归结的致病因素不同，不明原因儿童肝炎是由腺病毒或新冠病毒引起，德国研究报告的不明原因肝炎患者是以T细胞为介导的自身免疫性肝炎，并不能判定二者存在关联，但究竟是否存在关联还需要进一步研究。

5月4日，针对目前全球范围内儿童急性肝炎的病例研究情况，世界卫生组织发布了9个关注度较高的相关问题解答包括“什么是急性肝炎”“家长们对儿童急性肝炎应该如何预防”“确诊病例是否会继续增加”等：

1．什么是急性肝炎？

这是一个用来描述肝脏急性炎症的术语。这种病是由一系列传染性和非传染性的原因引起的，急性肝炎一般有甲、乙、丙、丁、戊这五种常见类型。

2. 这次儿童急性肝炎的不寻常之处在哪？

严重的急性肝炎在幼儿中很罕见。这次儿童急性肝炎最初的病例来自英国，随后全球多个国家陆续发现并通报了相关病例。

据了解，在目前报告的患者中没有发现导致急性肝炎的常见病毒。此外，根据现有信息研究，该病毒的传播与国际旅行或其他国家并没有太大的关联。

3. 是否应该引起重视？

是的，应该引起充分的重视。针对儿童肝炎还需展开进一步工作，如各国继续发现并通报新的病例。最重要的是找到引发急性肝炎的原因，以便能够进一步控制病情并展开预防。

4. 导致儿童急性肝炎的主要原因是什么？

关于原因的研究还在进行中，目前主要的假设之一是腺病毒。这是一种常见的病毒，通常会在人和人之间传播，导致患者出现呼吸道症状、呕吐和腹泻。

目前腺病毒感染只是一个假设，它并不能解释所有感染者的情况。据了解，此前有免疫缺失的儿童感染腺病毒后患上肝炎的病例，不同寻常的是，在这轮儿童急性肝炎的病例中，也有健康的儿童发生了感染。

英国研究小组提出，在新冠大流行期间腺病毒循环水平降低，这可能会导致幼儿易感性增加、或者出现新型腺病毒、或是新型冠状病毒与腺病毒合并感染等。这些可能的因素还有待进一步研究。

5. 儿童急性肝炎是否与新冠有关？

目前确实有几例患者检测出感染了新冠肺炎病毒。但是因为新冠肺炎在许多受影响的国家依然传播广泛，所以暂时无法确认二者是否相关。

6. 儿童急性肝炎和接种新冠疫苗是否有关？

由于绝大多数患病的儿童没有接种新冠肺炎疫苗，没有证据表明儿童急性肝炎与新冠肺炎疫苗接种相关。

7.还会出现更多病例吗？

随着最近全国多个国家病例的不断通报，在确认病因和实施具体的防控措施之前，很可能会发现更多确诊病例。

8.家长应该注意什么？

首先应该强调的是，这不是一种常见的疾病。所以家长应警惕肝炎的症状，如孩子出现腹泻、呕吐、腹痛和黄疸急性发作（皮肤和眼睛颜色变黄），大多数的孩子不会出现发热。如果发现孩子出现相关情况的话，建议尽快寻医。

9.如何预防孩子生病？

家长应监督孩子勤洗手，并且在孩子咳嗽和打喷嚏时尽量让他们捂住口鼻，以减少病毒的传播。

值得注意的是，我国虽然目前没有相关病例报道，但仍对该病情给予了高度关注。如不久前，北京市疾控中心微信公众号发文提示，腺病毒主要通过呼吸道、消化道和接触受污染的物体传播。当前北京市正处于新冠疫情防控关键时期，预防新冠病毒传播的措施也同样适用于腺病毒的预防。请市民朋友不要过度恐慌，正确认识“儿童不明原因急性肝炎”。“截至目前北京市未接到有符合WHO儿童不明原因急性肝炎病例定义的儿童病例报告。”

另外，16岁以下儿童如发现任何急性肝炎症状，如食欲减退、厌油腻、恶心、呕吐、纳差、肝区不适、尿黄和黄疸等症状，请及时就医。

北京疾控部门介绍，2022年1月1日至4月25日北京市累计报告病毒性肝炎228例，死亡1例。报告病例中甲型20例、乙型42例、丙型23例、丁型1例、戊型142例，无未分型肝炎病例报告。

腺病毒是一种常见的病原体，有90多种基因型可以引起人类感染。常引起呼吸道症状，但根据腺病毒型别不同，也会导致其他疾病，如胃肠炎、结膜炎和膀胱炎等。

北京市疾控中心呼吸道多病原监测系统的数据显示，北京市的腺病毒基因型分布主要为3、7、2、4、1、5、55、21、14、57型，目前尚未监测到基因41型腺病毒的流行。

本期编辑 黎雨桐 实习生 黄菁珊