中国之声 | 徐瑞华团队为EGFR阳性晚期实体瘤患者提供新的潜在治疗方案！

日前，中山大学肿瘤防治中心徐瑞华教授牵头，联合上海市东方医院、重庆大学附属肿瘤医院、南方医科大学南方医院等7家单位，共同完成了抗表皮生长因子受体（EGFR）抗体偶联药物（ADC）MRG003治疗晚期实体瘤患者的安全性评价：I期非随机临床研究，在头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）和鼻咽癌（NPC）中展示出令人鼓舞的抗肿瘤疗效和可控的安全性。该结果于2022年5月5日在医学期刊《JAMA Oncology》上正式发表。中山大学肿瘤防治中心的徐瑞华教授为通讯作者，邱妙珍副主任医师和张阳副主任医师为共同第一作者。

表皮生长因子受体 (EGFR) 是酪氨酸激酶受体 ErbB 家族的 4 个成员之一，它的过度表达和异常激活可调控多条信号转导通路，抑制肿瘤细胞凋亡，在肿瘤的发生、发展、恶性侵袭等过程中发挥重要作用。因此，通过阻断EGFR介导的信号转导通路能达到治疗肿瘤的效果。EGFR在多种实体肿瘤中过表达，包括SCCHN、NPC和结直肠癌（CRC）等。EGFR单抗在RAS野生型转移性肠癌，转移性头颈部鳞状细胞癌中已经获批适应症，但痤疮样皮疹的发生率高，影响患者生活质量。上述肿瘤患者三线治疗可选的方案和效果非常有限，存在较大的未满足治疗需求，亟待新药新疗法，为患者提供更好的治疗选择。

抗体偶联物 (ADC) 是一类新兴的肿瘤治疗药物，可以精准的将细胞毒药物送到具有相应靶点表达的肿瘤细胞里。针对EGFR开发ADC类药物由来已久，艾伯维先后开发了ABBV-221、ABT-414等多款EGFR-ADC药物，但均以失败告终。徐瑞华教授牵头的I期非随机临床研究评估了靶向EGFR的新型ADC药物MRG003在晚期实体瘤患者的疗效与安全性，该研究共分为两部分：Ia期剂量爬坡和Ib期剂量扩展。Ia期研究入组无EGFR预筛选的晚期或转移性实体瘤患者22例，1 名患者 (4.5%) 实现了部分缓解(PR)，PR的患者为鼻咽癌，5 名 (23%) 实现了疾病稳定(SD)。有效和稳定的患者都是EGFR免疫组化阳性的患者。因此在Ib期设计中，研究团队选择了EGFR免疫组化阳性的患者，在病种选择上，除了继续探索结直肠癌队列的疗效，研究团队根据Ia期中观察到的疗效信号，增加了难治性晚期SCCHN和NPC两个队列。结果显示，Ib期SCCHN、NPC和CRC的ORR分别为40%、44%和0%；SCCHN、NPC和CRC的DCR分别为100%、89%和25%。

Ia和Ib期患者的疗效瀑布图

中位缓解持续时间（DOR）为5.6个月（SCCHN：5.6个月；95%CI，2.8-5.6；NPC：未达到）；所有患者的中位无进展生存期（PFS）为2.8个月（95%CI，1.2-4.1个月，SCCHN：2.8(95%CI，0.6-6.8)个月，NPC：4.0（95%CI，1.2-未达到）个月；中位随访12个月后仅SCCHN队列达到中位总生存期（OS），为11.8个月(95%CI，3.4-11.8)。

Ib期患者的疾病缓解时间和生存期

安全性方面，大多数不良事件（AE）为1-2级，最常见的AE为皮疹和AST升高。共19例患者（31%）发生3级或以上治疗相关AE，其中低钠血症（8%）、白细胞减少（7%）和中性粒细胞减少（5%）最常见。

更为有意义的是，在Ib期研究中有15例患者（38%）既往接受过抗EGFR单抗治疗（西妥昔单抗或尼妥珠单抗），MRG003治疗后，SCCHN和NPC患者的有效率均为50%，疾病控制率分别为83%和67%，这提示着在既往接受抗EGFR单抗治疗后进展的患者中，MRG003仍显示出一定的抗肿瘤活性。

在国外同类产品探索失败的背景下，研究团队通过生物标志物筛选和病种选择方面的调整，在国际上首次证实EGFR-ADC类药物的抗肿瘤疗效。研究团队发现MRG003在EGFR阳性SCCHN和NPC患者中，表现出可管理的安全性特征和有前景的抗肿瘤活性，在结直肠癌患者中需要进一步探索疗效预测指标，寻找可能的获益人群。该研究有望填补标准治疗失败的EGFR阳性晚期实体瘤患者未被满足的医疗需求，为EGFR阳性晚期实体肿瘤患者提供新的潜在治疗方案。

通讯作者简介

徐瑞华

主任医师、教授，博士生导师，医学博士，中山大学肿瘤防治中心主任、院长、研究所所长，华南肿瘤学国家重点实验室主任，肿瘤医学省部共建协同创新中心主任，国家新药（抗肿瘤药物）临床试验中心主任，入选国家百千万人才工程，国务院政府特殊津贴专家，南粤百杰。现任中国临床肿瘤学会（CSCO）理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会首届靶向专委会主委及CSCO大肠癌专委会主任委员，广东省抗癌协会理事长，《Cancer Communications》（IF 10.4）主编。长期从事消化道肿瘤诊断、个体化治疗及转化研究，在早诊和免疫治疗方面取得国际先进的创新性成果，共发表论文300余篇，以通讯/第一作者于国际重要学术期刊上发表论文200余篇，如《JAMA》《Nature Materials》《Nature Medicine》《Lancet Oncology》《Journal of Clinical Oncology》《JAMA Oncology》《Annals of Oncology》等，连续四年入选中国高被引学者，获得2项国家科技进步二等奖（第一完成人）及中华医学科技奖等省部级一等奖6项。

第一作者简介

邱妙珍

副主任医师，博士生导师，中国临床肿瘤协会胃癌专家委员会委员。主要从事消化道肿瘤的诊断、个体化治疗及转化研究。主持科技重大专项子课题、国家自然科学基金面上项目在内的基金10项，作为共同完成人获得国家科技进步二等奖一项，省部级科技进步一等奖三项。参与和完成100余项国际、国内多中心临床研究。以第一/通讯作者（含共同）在《JAMA Oncology》《Signal Transduction and Targeted Therapy》《Genome Medicine》等国际重要期刊上发表高水平论文60余篇。三项研究结果被美国NCCN指南采纳。获得授权专利1项。

张阳

临床研究部I期病房副主任医师，现担任中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员，广东省肺癌精准治疗及临床研究委员会委员，长期从事肿瘤内科以及药物临床研究工作，参与超过100项新药临床研究项目，参与的多个创新药物获得国家药监局批准上市。

来源：中山大学肿瘤防治中心