人肺鼠肺大不同，人远端气道鉴定出一种可再生肺泡的多能分泌细胞

撰文 | Qi

人肺鼠肺大不同，这也是包括慢阻肺（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）在内的多种人类疾病难以在小鼠中模拟研究的主要原因。在小鼠中，传导气道直接过渡到支气管肺泡管连接处的肺泡，而在人类和其他大型哺乳动物中，近端气道通过呼吸性细支气管和肺泡小管逐渐过渡到最远端的肺泡空间【1, 2】。由于这种解剖结构的差异，控制人肺中呼吸性细支气管的细胞和分子机制仍未确定（图1）。

图1. 人和小鼠远端肺组织结构的差异示意图

近日，来自宾夕法尼亚大学的Edward E. Morrisey团队在Nature杂志上发表了一篇题为Human distal airways contain a multipotent secretory cell that can regenerate alveoli的文章，该团队通过类器官模型发现呼吸道分泌细胞（respiratory airway secretory, RAS）充当肺泡2型细胞（alveolar type 2, AT2）的单向性祖细胞，这种谱系分化受到Notch和Wnt信号传导的调节。在COPD中，RAS转录及AT2细胞的状态异常，并与人类和雪貂的吸烟暴露相关。总之，这些研究确定了在维持气体交换中发挥关键作用的一种独特的祖细胞，该细胞类型在小鼠中并不存在，且在COPD中发生改变。

通过对来自五名健康非吸烟者供体的显微解剖肺组织scRNA-seq分析，该团队观察到远端肺组织的两个表达典型标记SCGB1A1的分泌细胞群，其中一群还表达高水平的SCGB3A2，两群细胞表现出不同的基因表达谱，而SCGB3A2+细胞几乎不在近端气道中表达（以下称为RAS细胞）。进一步通过基于模型的单细胞转录组学（MAST）对SCGB1A1+分泌细胞、RAS细胞和AT2细胞进行基因表达分析，该团队发现RAS可能作为AT2的祖细胞。

接下来，该团队使用SCGB3A2-mCherry人胚胎干 (hES) 细胞报告系，利用它可以产生SCGB3A2+人气道上皮细胞来评估RAS细胞和AT2细胞之间的关系。在气道培养基中，iRAS可以维持SCGB3A2的表达，当转入肺泡培养基时，SCGB3A2表达迅速下调，参与AT2细胞成熟的SFTPC启动表达。如果把AT2重新转移到气道培养基中，并未激活SCGB3A2表达，说明这是一个单向分化的过程。

众所周知，Notch信号对分泌细胞的发育和体内平衡至关重要【3】，Wnt信号传导对AT2的行为和再生也很重要【4】。如果在气道培养基中加入Notch抑制剂DAPT或加入Wnt激动剂则可以激活AT2的基因表达程序。这些发现说明Notch和Wnt信号在维持iRAS细胞命运方面很重要，并且Notch抑制和Wnt激活能够增强了iRAS向iAT2细胞的分化。

为了确定RAS-AT2轴是否在COPD中被破坏，该团队对一组接受肺移植的COPD患者的外周肺组织进行了scRNA-seq分析，在COPD肺中存在两个未出现在正常供体数据集中的AT2细胞簇，其中一个高表达SCGB3A2。对一组在过去一年内是活跃吸烟者或已停止使用烟草的患者进行分析发现，SCGB3A2+LAMP3+（AT2标记）细胞的百分比随吸烟指数的增加而增加。对是否暴露于香烟烟雾中6个月的雪貂的远端肺进行IHC分析也同样显示，SCGB3A2+LAMP3+双阳性细胞数量在暴露组中增加。这些数据表明，COPD中RAS细胞向AT2细胞分化的功能存在障碍。

图2. COPD以及暴露于香烟烟雾的人类与雪貂与异常的AT2细胞状态有关。

总的来说，这项研究揭示了人类呼吸道内衬有的独特分泌细胞群及其向AT2细胞的分化机制，分化障碍与吸烟引起的损伤模型中AT2细胞状态改变相关。鉴于呼吸性细支气管在正常人肺稳态和慢性疾病中的关键作用，未来应该着重对该结构进行研究以提出更多见解。

https://doi.org/10.1038/s41586-022-04552-0

制版人：十一

参考文献

1. Basil, M. C. et al. The cellular and physiological basis for lung repair and regeneration: past, present, and future.Cell Stem Cell26, 482–502 (2020).

2. Weibel, E. R., Sapoval, B. & Filoche, M. Design of peripheral airways for efficient gas exchange.Respir. Physiol. Neurobiol.148, 3–21 (2005).

3. Rock, J. R. et al. Notch-dependent differentiation of adult airway basal stem cells.Cell Stem Cell8, 639–648 (2011).

4. Nabhan, A. N., Brownfield, D. G., Harbury, P. B., Krasnow, M. A. & Desai, T. J. Single-cell Wnt signaling niches maintain stemness of alveolar type 2 cells.Science359, 1118–1123 (2018).

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