Science炎症专题综述（1）丨炎症生物学的“温故与知新”

撰文 | 雪月

责编 | 酶美

炎症是生物学的重要组成部分。它可以为机体提供保护，并维持组织和器官功能与结构的完整性，使其免受环境不利因素。新近研究进展表明炎症可以参与更为广泛的生物学过程，其功能不仅仅是经典的机体防御与损伤保护。

来自耶鲁大学的Ruslan Medzhitov在Science上发表题为The spectrum of inflammatory responses的综述。该综述总结了炎症生物学最近进展以及未来的研究方向。

炎症并不像它的定义那么简单。就概念而言，炎症是一种对于某种特定状态的系统性响应的一种过程。它可以由不同的状态引起，如感染或损伤。可以是机体动员防御机制消除这些侵扰过程，也可以是对于机体改变状态的一种反应。因此它可以是保护性的，也可以是病理性的。炎症生物学几乎与人类所有疾病相关，这也促使人们对炎症生物学重新产生兴趣。而且越来越多的证据表明炎症参与了包括组织重塑、代谢、产热以及神经生物学过程中。这些研究导致的科学问题就是如果一种生物学过程涉及细胞因子和免疫细胞，是否意味着它就是一种炎症过程？它与非炎症过程有什么不同？回答这个问题需要在两个极端条件下解释这两个概念。一种极端是由感染或损伤引起的急性炎症，这也是最常见的炎症类型：微血管局部发生变化，导致液体渗出，出现炎症的主要症状包括肿胀、发热以及疼痛。而在炎症谱的另一端是参与急性炎症相关细胞和分子作用于处于稳态的组织。这表明炎症信号和细胞类型存在功能的连续性。“稳态”与“炎症”两种作用模式的差异可以定量，与反应大小有关，并且涉及不同的基因表达。

• 三类炎症诱导因素

1、组织结构的丢失

机体组织结构丢失或者受损是众所周知的炎症产生的原因。这种炎症的代表性特征是微血管急性反应、水肿以及中性粒细胞和单核细胞的募集。这种炎症也可以由病原体感染引起，病原体感染会导致组织损伤。目前对于这种炎症的相关机制研究表明炎症是由模式识别受体激活启动的。急性炎症反应的目的是消除对于机体的侵扰因素以及促进组织修复。例如在肠道以及肺部组织中上皮细胞在受到炎症导致的重塑过程会增加黏液产生细胞的丰度，改变黏液层的结构和组成。

2、对功能丧失作出反应

多种原因会导致组织功能短暂或者永久性丧失，也包括结构遭到破坏诱发的功能丧失。大多数导致功能丧失多为有害物质引起的，包括环境中的毒素、异生物质等。例如植物产生的化学物质是植物的防御机制，而这些植物化学物质会对导致上皮细胞屏障功能受损，导致消化功能或其他功能受到破坏。空气中的颗粒物质会干扰气道纤毛功能。它们引发II型炎症，以嗜酸性粒细胞募集，肥大细胞激活和炎性介质产生为特征。

3、对调控功能破坏的反应

失去功能调控也是另一种炎症诱导的因素，这种炎症被描述为“生理性炎症”，即参与调节生理过程的炎症。这种炎症在没有感染的情况下发生，当机体受到恶劣环境因素包括寒冷、饥饿以及捕食等威胁到功能稳态，启动生理性炎症：产热、代谢稳态调控以及机体作出战斗或逃跑反应。因此生理性炎症又被视为机体防御平衡机制。

结构受损、功能丧失以及机体调控功能受到威胁引发的炎症，反应特征不同，其中涉及的细胞和分子以及反应程度都不同。三种炎症类型都有两个目标：消除干扰以及促进机体适应外界干扰。实现这两个目标需要各个系统互相作用，相辅相成才能完成。定义这些相互作用细胞和分子哪些是互补的，哪些是对抗的会更好的帮助我们理解炎症反应。

• 炎症反应中的优先级别

炎症反应中各个分子和细胞是功能互补还是拮抗取决于在给定条件下不同职能的相对优先级。如果稳态偏差是首要问题，炎症反应调节功能稳态则处于优先级别。但是如果机体稳态丧失是继发于更严重的感染或者组织损伤，那么对感染和损伤作出反应的炎症过程的级别则高于恢复机体稳态的炎症反应。例如当机体出现胰岛素抵抗时，炎症因子TNF、IL1和IL6就会被用于在骨骼肌、脂肪组织和肝脏中代谢稳态维持。这种情况下炎症对于稳态的维持的作用级别就高于感染防御。

炎症反应的响应逻辑也反映了层次结构的问题。因为一个问题会导致另一个问题的产生。主要问题通常是首要需解决的问题。炎症反应会首先清除感染再修复感染造成的损伤。这也表明对组织损伤的炎症反应是包括从结构丧失引起到功能丧失引起的连续性反应。由于结构、功能和调控之间的层次关系，那么三者受损导致的炎症反应也遵从这种层次关系。因此，必须首先解决结构受损，然后恢复功能，最终恢复功能调控。

• 炎症回路

炎症反应是由数十种分子、多种细胞类型共同参与的。不同刺激引起的炎症类型不同。在感染等情况下，炎症相关介质和细胞分类框架还缺乏系统性的阐明。这个问题也极具挑战性，因为多数类型的炎症涉及的细胞因子和效应细胞会有重叠。从炎症诱导的类型进行分类或许是个不错的途径。但是无论如何定义，炎症反应都由四个部分组成：触发炎症反应因素、信号感受器、炎症信号以及效应信号。炎症信号有两种类型的靶标：一是效应细胞，即参与消除炎症触发因子的细胞类型。炎症效应细胞由各种功能特化的细胞类型组成，如巨噬、单核、中性粒、嗜酸粒、嗜碱粒细胞以及肥大细胞等。这部分炎症回路以负反馈方式进行调控。除了效应细胞之外，炎症信号还作用于不直接参与消除病原体的其他组织和器官。这些器官也会受到炎症信号的影响。炎症信号在不同的组织中发挥相同的调控组织稳态的作用。炎症信号的靶向是为了达到炎症的两个目的抵抗与适应，二者是炎症生物学的共同主题。当抵抗占据优势时，炎症反应具有急性炎症的所有特征。当抵抗不成功且刺激源持续存在时，适应这一目的就逐渐凸显，炎症演变为慢性。因此慢性和急性炎症不仅在动力学上不同，实际上也是不同类型的反应。当这些反应过度时，炎症回路中的抵抗和适应部分都可能导致病理性结果。炎症的抵抗作用会附带导致组织损伤和其他形式的免疫病理学负面影响。炎症反应的适应性目标反应过度会引起组织和器官的非效应性状态变化。

• 炎症反应的调控

成功的炎症反应会在消除了炎症刺激原后终止响应。但是众所周知，病原体消除本身不足以导致炎症终止。在没有负调分子的情况下，炎症反应会达到过度的病理性水平。因此对炎症反应调节的研究多集中在关于调控反应响应幅度和持续时间的机制上。具体就是主要关注炎症调节信号的产生和效应细胞的活性。控制炎症水平的抗炎信号包括IL10 TGFb和糖皮质激素等，还包括炎症信号通路的负调控蛋白。这些信号调控分子调控反应的幅度和持续时间，包括各种细胞因子的产生等。抗炎调控分子的表达与它们调控的反应的幅度相关。如若伤口在消除病原体之前进行修复和抗炎，那么结果则会适得其反。

• 结语

炎症反应作为一种对生存至关重要的防御系统，它与疾病的关系也非常紧密。因为感染和损伤引起的炎症是研究最多的反应形式。多数的研究也许会因为这些极端的条件而掩盖了炎症的诸多特征。本综述总结了炎症在生理学中更为基础的作用，并指出炎症的许多重要功能尚未被阐明。这包括炎症在维持器官结构和功能的稳态维持中的作用。对炎症生物学的这些方面进行系统性研究会加深我们对于炎症在病理以及生理中的作用。

http://doi.org/10.1126/science.abi5200

制版人：十一

转载须知

【原创文章】BioArt原创文章，欢迎个人转发分享，未经允许禁止转载，所刊登的所有作品的著作权均为BioArt所拥有。BioArt保留所有法定权利，违者必究。