厦门大学张延东课题组JACS：Clionastatins A和B的两阶段合成

导读

近日，厦门大学化学化工学院张延东教授课题组在JACS上发表文章，从廉价的睾酮出发，通过独特的两阶段氯化-氧化策略，实现了多氯取代、较高氧化态海洋甾体天然产物Clionastatins A和B的简洁合成。该两阶段合成的主要特点包括：(1)构象控制作用下高度立体选择性构筑C1，C2位反式双平伏键二氯手性中心和C4-OH导向的C19甲基氧化，并进一步引入具有挑战性的新戊基氯基团成功安装三个氯原子；(2)通过一锅法光诱导二溴代及还原脱溴和光/钴双催化体系实现了烯烃反马氏水合氧化反应，提高分子骨架的氧化态；(3) Wharton移位反应构筑D环烯酮。文章链接DOI：10.1021/jacs.2c03872

海洋中发现了各种各样的不常见的甾体化合物，其中许多在陆地未被发现。海绵和珊瑚很容易利用海水中丰富的卤素源来生成卤代类甾体（图1A）。然而，它们中的大多数是以氯醇或其脱水产物形式存在，如1-4，且通常伴随着其相应的环氧化物前体。

图1. (A)代表性的含氯海洋甾体天然产物；(B) Clionastatins的合成策略；(C)氯加成反应的构象分析（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

Clionastatin A(7)和B(8)是Fattorusso等人于2004年从海绵Cliona nigricans中分离出的两种多氯甾体天然产物，对几种肿瘤细胞系表现出良好的细胞毒性。在结构上，它们具有前所未有的高度氧化态。2014年，Tartakoff和Vanderwal 等人通过Diels-Alder环加成反应合成了Clionastatins的A-B-C三环结构。2021年，桂敬汉课题组通过酰基自由基共轭加成和分子内Heck反应首次实现了7和8的全合成。此外，他们还将天然产物的C14手性中心的构型从(R)修证为(S)。在此，张延东教授课题组通过一种概念上完全不同的方法合成了7和8。下载化学加APP，阅读更有效率。

为了获得丰富的Clionastatins以开展有关其抗肿瘤作用的生物医学研究，作者着手从廉价的睾酮(11) ($1.8/g)出发以实现对Clionastatin A和B的半合成，11具有目标分子7中100%的碳原子，手性与7一致。然而，它们的氯化和氧化水平之间的巨大差异给睾酮转化为Clionastatins带来了一些挑战：(1)非对映选择性构筑C1,C2位双平伏键二含氯手性中心；(2) C19新戊醇的氯化；(3)构建含有四个C=C键和两个羰基的高度不饱和骨架；(4) C14手性中心的构型反转。

如图1B 所示，作者对7和8的合成策略分为两个阶段：氯化阶段和氧化阶段。预计在合成的早期阶段引入C19氯化物以抑制A 环或B环的芳构化趋势，C1,C2 反式二氯手性中心可以通过去饱和化并进一步发生构象控制的氯加成反应构筑。为此，作者设计了4,5-环氧环己烯10作为氯加成反应底物。10的A和B环将优先采用刚性船式椅式构象，在原位产生的氯气作用下，将优先在凸面形成氯鎓中间体，接着另一分子氯负离子由位阻更小的C2位进攻氯鎓中间体构筑C1-C2位手性中心，生成双直立键二氯中间体，之后发生构象翻转得到双氯处于双平伏键的构象体。（图1C）。分子骨架上的C19新戊基氯、烯烃和酮可以通过一系列氧化反应形成，包括C-H氧化、去饱和化和烯烃反马氏氧化。最后，可以通过热力学驱动的差向异构化实现C14手性中心构型的反转（图2）。

图2. Clionastatins A和B的发散性合成（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

合成路线如下：首先，将11用H2O2和NaOH处理，然后将 C17-OH乙酰化，11转化为环氧化物12（dr = 6:1，分离产率为 82%）。然后使用IBX和NMO实现C1、C2去饱和，以91%的收率得到烯酮13。用NaBH4还原酮羰基并用Piv保护，一锅法得到关键前体10，产率为75%，其结构和立体化学由单晶确证，从而为氯加成反应奠定了基础。

Vanderwal和桂敬汉课题组在他们的研究中使用了Et4NCl3（Mioskowski试剂）作为二氯加成试剂；然而，在制备Et4NCl3时，有毒的Cl2是不可避免的。考虑到大规模合成的安全性，作者选择原位制备的Et4NCl3作为二氯化试剂。当在CH2Cl2中用Et4NCl和oxone处理10时，如预期的那样顺利发生高度立体选择性氯加成反应，从而以84%的收率得到二氯化物14。

Clionastatins是第一个被发现的C19-氯化甾体天然产物，通过化学或生物化学方式直接进行C19-H氯化从未有报道。在本文的合成中，作者通过较少研究的C4-OH探索了C19甲基的氧化。用HBr水溶液打开14中的环氧化物以生成溴醇，然后在Pb(OAc)4/I2存在下进行光化学C-H氧化得到四氢呋喃中间体15，总产率为63%。然后通过Zn/AcOH还原消除将15转化为醇16。

对于新戊醇16的氯化，传统方法（如SOCl2、CCl4/PPh3、PPh3Cl2、NCS/PPh3和PCl5）未能生成目标产物，只能回收起始原料。这可能是由于底物特殊的构象阻碍了SN2型氯代反应。当采用肖吉昌课题组开发的方法即：四丁基碘化铵(TBAI)、PPh3和1,2-二氯乙烷条件时，成功地将16转化为三氯化物9，产率为84%。下载化学加APP，阅读更有效率。

有了充足的三氯化物9，接下来就是合成的氧化阶段。为了在B环中安装烯酮，作者设想了一个两步过程：双键从C4-C5异构化为C5-C6，然后在C7处进行烯丙位氧化。然而，包括过渡金属催化和自由基化学在内的所有异构化尝试都未取得成功，并且C4-C5双键对亲电试剂也呈惰性。除了由C1，C2和C3杂原子的电负性引起的诱导效应外，这种惰性还可归因于C1-Cl和C2-Cl键的反键σ*轨道与π系统之间的跨环轨道重叠导致的低电子密度。从空间效应的角度来看，C4-C5双键的凸面被氯甲基（C19）部分屏蔽。为了克服这一挑战，作者设计了一个两步反应过程，包括去饱和反应以形成4,6-二烯和区域选择性烯烃氧化以产生烯酮。受作者合成(+)-merrilactone A的副反应的启发下（J. Am. Chem. Soc. 2021, 143, 3256-3263），作者通过光化学二溴化和还原性脱溴实现了C6-C7位形式去饱和化反应。具体来说，当在10 mol% Ph2CO和2.5 eq. NBS的存在下以CH3CN作溶剂，用紫色(390 nm) LED照射9 时，形成二溴化物17，然后在同一烧瓶中用Zn/AcOH还原，以60%的产率得到所需的二烯18，其结构通过X-射线晶体学证实。

考虑到官能团的相容性，作者首先决定在相对稳定的二烯基团存在的情况下提高 D环的氧化水平。一锅法脱除乙酰化并氧化以87%的收率得到酮19，然后进行 Saegusa氧化，再用TBHP/DBU环氧化得到环氧酮20。Wharton换位反应以62%的收率顺利得到烯丙醇21。

受雷爱文课题组通过光氧化还原-金属双催化体系对苯乙烯进行反马氏水合氧化的启发，作者设想B环中的烯酮可以通过类似的二烯基团氧化来形成。该转化包括三个关键步骤：使用光激发的吖啶鎓催化剂氧化烯烃以产生自由基阳离子中间体，自由基阳离子发生反马式水合以形成α-羟基碳自由基中间体，以及使用Co(II)催化剂氧化释放H2最终生成酮基。作者预计，这种巧妙的反应将区域选择性地发生在富电子C6-C7双键上，而不是二烯21中缺电子的C4-C5双键上。在 5 mol% 9-mesityl-10-methylacridinium四氟硼酸盐(22)和5 mol% Co(dmgH)2PyCl存在下，二烯21在CH3CN和H2O（10:1 v/v）的混合溶剂中顺利转化为相应的酮23。同时，自发发生新戊酸消除，以54%的产率提供二烯酮24。

以24为分支点，作者开始了Clionastatin A和B的发散合成。24发生DMP氧化引发了C14的部分差向异构化，通过添加Amberlyst 15加速差向异构化，以92%的产率得到26。DFT计算表明，这种差向异构化过程在热力学上是有利的 (ΔG = -12.84 kcal/mol)。26的结构通过单晶证实。最后，使用SeO2和NaHCO3实现第三次去饱和安装C8-C9双键，以总共16步和2.2%的总产率得到Clionastatin A(7)。另一方面，24发生一锅法环氧化-氧化以79%的产率提供环氧酮27。在用LiCl/Amberlyst 15和SeO2连续处理后，总共16步得到Clionastatin B(8)，总产率为1.6%。7和8的合成样品的谱图数据与相应天然产物报道的数据一致。值得注意的是，合成中的大多数步骤都可在克级规模上进行。

总结：张延东课题组通过独特的两阶段氯化-氧化策略，从廉价的睾酮出发，实现了多氯海洋甾体天然产物Clionastatin A和B的简洁发散式半合成。主要特点包括：(1)构象控制作用下、高度立体选择性构筑C1，C2二氯手性中心和C4-OH导向的C19氧化，然后引入新戊基氯基团以安装三个氯原子；(2)通过一锅法光诱导二溴代及还原脱溴和光/钴双催化烯烃反马氏水合氧化反应，提高了分子骨架的氧化态；(3) Wharton移位反应构筑D环烯酮。该合成证明，在合成的早期引入C19氯化物确保了骨架在氧化阶段不易发生芳构化。该两阶段合成也为多氯取代甾体天然产物的多样性合成和生物活性研究打下了坚实的基础。