干货！Moderna公布mRNA技术平台最新进展（附PPT）

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5月17日，Moderna 举办了第五届科学和技术日（Science and Technology Day）活动。大会上，Moderna介绍了公司在扩大mRNA平台的用途，研究疫苗的特性、生物分布等几个方面取得的研究进展。

一、扩大mRNA平台的用途，开发靶向肺部吸入型mRNA药物

想要成功递送mRNA药物并最大限度地发挥其临床潜力，就必须要克服多种生物障碍。大多数情况下，基于mRNA药物的有效递送方式是将mRNA包裹在被称为脂质纳米颗粒 (LNP) 的微小脂质（脂肪）液滴中来实现的，以防止其被降解并促进细胞的吸收。

Moderna公布了公司在开发多种专有LNPs方面取得的进展，每种LNPs都适用于不同的细胞类型，并针对不同的给药途径进行了优化。Moderna开发的新型LNPs，可将mRNA递送至全身、肌内、瘤内和肺部。

随着专注于呼吸系统疾病，Moderna设计了针对肺部疾病的mRNA传递系统。通过吸入将mRNA药物直接递送至肺部，以便最大限度地提高药物在肺局部的浓度。Moderna研究人员开发了一种新型LNP配方，这种肺部LNP制剂通过吸入方式给药，能够靶向 肺上皮细胞并驱动靶蛋白的高表达。

Moderna已与Vertex达成合作，共同开发治疗囊性纤维化（C F）的mRNA疗法。通过雾化将mRNA直接输送到肺部，以生产功能性囊性纤维化跨膜传导调节器 (CFTR) 蛋白，Vertex预计将在今年下半年提交该项目的IND。 Moderna对mRNA肺部递送的优化为解决一系列未满足的临床需求提供了机会，比如囊性纤维化（CF），肺结核，新冠肺炎，慢阻肺等。

二、发现mRNA稳定性影响因素，并优化生产工艺

mRNA本身不稳定，但随着对创新科学的持续研究，Moderna研究人员已经对驱动不稳定并导致mRNA失活和降解的因素有了详细的了解。mRNA的稳定性 对产品的储存和有效期有重要意义。

除了已知的化学反应会导致储存时mRNA的不稳定性，研究人员还发现并阐明了导致mRNA活性丧失的另一种机制：LNPs中的可电离叔胺与mRNA形成了脂质-mRNA复合物，也被称为加合物（adducts）。由于mRNA必须是完整的单链才能被翻译，加合物的形成使mRNA不可翻译，导致治疗或预防疾病所需蛋白的表达减少。

此外，酯交换作用导致链断裂也是影响mRNA药品有效期的另一个关键因素。

Moderna 对加合物形成机制的研究推动了生产工艺的开发，以识别和减少脂质驱动的杂质。新的生产控制已经改善了产品保质期，提高了活性，并提高了存储温度。

三、研究并确认接种mRNA疫苗对孕妇、哺乳期、孕妇安全

随着数以亿计COVID-19疫苗的接种，经过大量观察性研究和深入的动物研究，目前的数据支持 疫苗在生育、怀孕和母乳喂养人群中接种的安全性。

除了核查真实世界和观察数据外，Moderna还审查了多个卫生机构指南，包括美国疾病控制和预防中心(CDC)、英国(UK)卫生安全局、欧洲药品管理局(EMA)的COVID-19工作组 (ETF)、英国疫苗接种和免疫联合委员会(JCVI)。总之，目前的数据支持孕妇或哺乳期妇女接种COVID-19疫苗的安全性，并表明在生育方面没有安全性问题。

目前没有证据表明COVID-19疫苗会导致女性或男性出现生育问题。接种疫苗孕妇的观察数据并未显示不良妊娠结局增加，也未发现流产风险增加。 美国疾病控制与预防中心建议正在或可能怀孕和哺乳的人群接种疫苗。

四、进一步研究Moderna疫苗的生物分布

为了进一步表征IM疫苗，Moderna研究人员进行了生物分布研究，以证明注射后mRNA在体内的位置。研究表明，mRNA主要停留在注射部位和附近的引流淋巴结。此外，与其短暂性相一致的是，注射5天后，体内无法检测到mRNA，注射3天后，仅可检测到少量mRNA。

五、开发新模型，利用临床资料预测疫苗最佳剂量

为候选疫苗选择 最佳剂量可在理想的安全水平上达到最大的疫苗效力。对剂量选择的明智决策可以减少新候选药物的开发时间和费用。

Moderna提出了一种免疫刺激/免疫动力学 (IS/ID) 建模方法，该方法通过疫苗接种(IS)模拟免疫应答，并由此测量免疫应答动力学(ID)。

Moderna证明了IS/ID模型用于该公司CMV疫苗mRNA-1647在III期剂量选择的实用性，并成功地将其运用于COVID-19疫苗mRNA-1273在儿科剂量中的选择。