血研所大讲堂 | 李进教授：研究者发起的临床试验设计

近年来，随着临床研究的不断深入，越来越多的研究者开启了“角色转换”，由过去企业发起临床研究（IST）的参与者，转变为临床研究的自主发起者，为推动诊疗决策优化和临床实践革新做出了积极贡献，也让研究者发起的临床试验（IIT）成为了关注和讨论的热点。

5月20日上午，血研所大讲堂2022年临床研究专题第三讲精彩开讲。主讲嘉宾同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任、高博医疗集团上海阿特蒙医院院长李进教授带来了“研究者发起的临床试验设计”专题汇报，立足临床实践，解读热点问题，分享研究经验。讲座由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）院（所）长程涛教授主持，中国医学科学院血液病医院儿童血液病诊疗中心主任竺晓凡教授、中国医学科学院血液病医院再生医学诊疗中心主任施均教授和高博医疗集团临床研究中心负责人侯杰教授担任讨论嘉宾，2000余名医务和科研工作者参加。

为什么要做IIT：推动药物研究的深度和广度

众所周知，作为标准的药物研发模式，IST通常从基础研究起步，识别潜在的新药后，先后通过Ⅰ期和Ⅱ期临床试验验证药物的安全性和疗效，再通过Ⅲ期临床试验获得确证性结论，从而推动药物的上市。

然而，面对临床巨大的治疗需求，药物上市后仍将面临诸多挑战。尤其是在抗肿瘤治疗的临床实践中，超适应证用药的情况较为广泛。据统计，18%-41%的癌症住院患者曾接受超适应证用药，同时也引发了更多、更复杂的医患纠纷。

因此，为了推进药物研究的深度和广度，进一步丰富循证医学证据，作为注册临床试验的进一步延伸，IIT应运而生。通俗来说，如果将新药比作一个新生儿，那么IST就相当于办理了“出生医学证明”，而IIT才是推动新生儿长大成人、参加社会分工的关键。

由于是研究者发起，与注册临床试验相比，IIT往往更贴近临床的患者需求，对于很多患者、尤其是少见病、肿瘤患者非常有益。根据相关规定，高质量的IIT可以作为报批资料，支持新适应证的批准，进而造福广大患者。

IIT的设计与特点：巧用单臂临床试验和替代研究终点

1、IIT的设计

在肿瘤领域的IIT探索性试验设计中，Ⅲ期临床试验比较少见，IIT应用最多的试验设计有两种：联合治疗方案Ⅰ期临床试验的剂量探索，以及单臂Ⅱ期临床试验。且二者可前后承继，设计成一个整体的Ⅰ/Ⅱ期临床试验，当完成Ⅰ期剂量爬坡探索后，可以衔接Ⅱ期的单臂临床试验。

诚然，随机对照的临床试验效能要优于单臂临床试验，但IIT多应用单臂试验，而非随机对照试验，这是由于IIT的主要目的是探索新适应证，在研究设计之初并不能明确药物的效能，经IIT初步评估药物在该新适应证中的疗效后，再通过随机对照试验进行确证。同时，IIT研究的样本量通常较小，抽样误差大，这也决定了IIT应采用更适合检验较大差异的单臂临床试验设计。

2、单臂临床试验的适用范围

单臂临床试验适用的范围主要有以下四个方面：一、确信试验方案明显优于其他治疗选择；二、该肿瘤/亚型患者少见，无法随机，或进入对照组有违伦理；三、疾病发展过程中可预测；四、终点能客观评估。

3、IIT统计假设的替代终点

在研究终点的选择方面，虽然总生存期（OS）是评估恶性肿瘤疗效的金标准，但OS的评估要求样本量大、随访期长、费用高，且易受后续药物干扰混淆生存期的分析。

对于IIT而言，受限于人力物力等因素，可以退而求其次，选择与临床硬终点事件有关的生物标志物作为替代终点。无进展生存期（PFS）可以作为OS的替代终点；对于毒性不大的药物而言，客观缓解率（ORR）也可以作为替代终点；此外，还可以选择某一个时间段的OS，例如3年的OS率来作为替代终点。

4、单臂临床试验的设计原理

设计单臂临床试验时，往往需要对已有的临床研究数据进行分析，尤其应当借助近期发表的文献数据，从而更规范、更准确地去评估即将开展的IIT中药物可能的疗效，避免在设计之初高估了药物的疗效。

同时，可以遵循从“单阶段设计”到“二阶段设计”的原则，先通过单阶段设计，在较短时间内验证试验药是否有疗效，如果初步认定药物有效的把握度较大，再进入二阶段设计，可以更加节省IIT研究者的时间、精力和资源。

5、单臂临床试验的临床价值

虽然单臂临床试验看似更为简单，但只要有科学、先进的设计，并且能够很好地解决当前的临床问题，依旧可以带来重要的临床价值。

在权威学术期刊发表高水平临床研究是许多临床医生和科研工作人员的追求，而肿瘤学顶级期刊JAMA Oncology就曾经发表过一项小型单臂Ⅱ期临床试验CRICKET研究的成果1。这项研究探讨的正是我们临床争议长达十余年的热点问题——对于西妥昔单抗联合伊立替康一线治疗最初敏感、之后耐药的RAS和BRAF野生型晚期转移性结直肠癌（mCRC）患者，三线再次应用会产生积极疗效吗？

根据Fleming单阶段设计，CRICKET研究需要招募27例患者。而事实上，CRICKET研究也确实仅入组了28例患者，便完成并发表了高水平研究成果。相信我国许多的临床医生一周内接诊患者均超过28人，但是如何更科学地认识IIT单臂临床试验，如何基于临床实践中的问题积极开展有价值的单臂临床试验，仍值得大家思考。

IIT的实践：注重先进性、科学性、可行性和规范性

IIT的实施过程分为启动、伦理评审、研究实施、研究结束和研究结果5个环节。与IST由企业负责启动不同，IIT研究者从启动环节开始，直到研究结果发表，参与了整个IIT的全流程。

在IIT实践过程中，必须注重研究的科学性、先进性、可行性和规范性。

科学性：IIT研究的立题依据，要求研究者应从临床实践发现问题；从指南、综述、文献中寻找证据不足的课题；从类似疾病研究中得到启发；来源于基于药物疗效机制的推理。

先进性：探索超说明书用药，包括治疗批准适应证以外的癌症；逐步改变剂量或治疗安排；对于新的用药组合、用药途径或治疗安排的研究；基于已有的可接受毒性疗效比，对癌症患者使用大剂量治疗的研究。

可行性：应充分、全面评估伦理学风险、研究类型的随机是否可行、招募的样本量能否满足试验需求、患者的依从性以及研究经费能否满足需求。

规范性：国家食品药品监督管理总局（CFDA）颁布的《已上市抗肿瘤药物增加新适应症技术指导原则》对IIT临床研究机构、主要研究者、提交的研究资料等作出了相应的规定。

《以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则》的出台使“以患者利益为核心，以临床价值为导向”的研发理念更加深入人心，在IIT探索领域提倡先进性、保证科学性、提高可行性、严守规范性，将进一步挖掘药物全生命周期的临床价值，促进抗肿瘤药物科学有序地开发；也将进一步提升临床医生对药物和治疗方法的深入认识，助力临床实践革新，为更多患者带来福音。

在讲座的最后环节，主持人和三位讨论嘉宾针对IIT的选题设计、伦理审批及经费保障等方面问题，分别与李进教授进行了深入探讨，给大家带来了极大的启发。李进教授强调IIT的规模“不在多，而在精”，同时建议医院针对不同层次的医务工作者分别设立专项基金，把广大医护人员发动起来，从而鼓励更多年轻医生脱颖而出。

参考文献：

[1]Cremolini C, Rossini D, Dell'Aquila E, et al. Rechallenge for Patients With RAS and BRAF Wild-Type Metastatic Colorectal Cancer With Acquired Resistance to First-line Cetuximab and Irinotecan: A Phase 2 Single-Arm Clinical Trial. JAMA Oncol. 2019;5(3):343-350. doi:10.1001/jamaoncol.2018.5080

专家介绍

李进

同济大学附属东方医院

高博医疗集团上海阿特蒙医院

·同济大学附属东方医院肿瘤医学部主任

·高博医疗集团上海阿特蒙医院首席科学家

·亚洲肿瘤联盟（FACO）主席

·中国临床肿瘤学会（CSCO）基金会理事长

·中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员

·CSCO胃癌专家委员会主任委员

·东方临床肿瘤研究中心理事长

·国家卫健委能力建设与继续教育肿瘤专家委员会副主任委员

·CSCO前任理事长

·中国医师协会结直肠癌专业委员会副主任委员

·Cancer Science副主编

编辑 | yueli

审核 | 李进