延年益寿的奥秘：比较转录组学揭示与长寿相关的两大调控机制

撰文 | Qi

《西游记》里最常听到各路妖怪说“吃一块唐僧肉，就能长生不老”，传说秦始皇穷极一生，遍寻仙方以求永生。如何能够延年益寿，自古以来就是人们不断探索的奥秘。

亿万年的自然选择产生了具有显著寿命差异的哺乳动物，而最大差异能超过足足100倍。虽然在模式生物的帮助下，人们发现了多种关于长寿的途径，但与寿命的物种间差异相比，这种使用遗传或药理学手段在模型生物中实现的寿命延长相形见绌。对极长寿哺乳动物的基因组特征分析发现它们对DNA损伤和细胞应激的抵抗力增强，如裸鼹鼠和海狸【1】。对在系统发育上密切相关但在最大寿命（maximum lifespan,MLS）上高度多样化的哺乳动物进行大规模比较转录组学分析，将更有能力识别长寿的特征。

2022年5月16日，来自美国罗彻斯特大学的Vera Gorbunova团队和Andrei Seluanov团队在Cell Metabolism杂志上发表了一篇题为Comparative transcriptomics reveals circadian and pluripotency networks as two pillars of longevity regulation的文章，他们通过对26个不同寿命的物种进行比较转录组学分析，确认了数千个表达水平与MLS呈负相关（Neg-MLS）或正相关（Pos-MLS）的基因。其中，Neg-MLS基因富集于能量代谢和炎症通路，并受昼夜节律因素调控，而Pos-MLS基因富集于DNA修复通路并受多能网络调控。总之，这项工作通过定义与哺乳动物寿命相关的途径并揭示昼夜节律和多能性网络作为长寿的核心调节器，为抗衰老干预提供了目标。

为了系统地表征长寿的转录组特征，该团队对涵盖26个物种（MLS范围从3年至37年）的141个个体的6种组织进行RNA-seq，每个组织中大约有1000-1500个基因可分别划分为Pos-MLS或Neg-MLS。GSEA分析表明Neg-MLS基因主要包含两个模块，一为与氧化磷酸化、脂肪酸分解代谢、核糖核苷酸和谷胱甘肽的代谢、细胞色素复合物和线粒体等相关的能量代谢通路，另一为与细胞因子、趋化因子和细胞溶质DNA传感等相关的炎症通路。Pos-MLS基因主要包含三个模块，分别是DNA修复、纤毛和微管的组织以及RNA转运和定位。

图1. 具有不同MLS的26个物种的比较转录组学示意图。

随后，该团队通过分析CMap等数据库【2】确定了调节MLS相关基因的潜在干预措施。比如，蛋白激酶C、糖皮质激素受体和孕酮受体的化合物可以下调所有六种组织中Pos-MLS基因的表达，相反，参与Wnt信号通路的基因过表达可上调Pos-MLS基因。类似的，该团队也发现了通过抑制PI3K/AKT、MAPK通路等可以下调所有6种组织中的Neg-MLS基因等。这些发现为长寿干预如何在分子水平上影响衰老过程提供了新的机制和进化见解。

接下来，该团队利用有关染色质可及性或ChIP-seq公开数据集评估了MLS相关基因的上游转录调节因子（TRs）。值得注意的是，昼夜节律调节器CLOCK在Neg-MLS基因的top序列当中，通过对小鼠肝脏中CLOCK的ChIP-seq数据分析，CLOCK对参与能量代谢的Neg-MLS基因的启动子区域显示出显着更高的结合亲和力。该团队进一步对7个主要昼夜节律TRs的ChIP-seq数据分析以确认Neg-MLS基因处于昼夜节律转录调控之下，而非保持始终如一的高表达。此外，Pos-MLS基因的TR则为表观遗传调节因子，含有甲基转移酶活性的多梳抑制复合物2（PRC2）核心成分，提示Pos-MLS基因的抑制可能是由组蛋白修饰和DNA甲基化等表观遗传机制介导的。不仅如此，包括被称为体细胞重编程的“山中因子”OCT4、SOX2等在内的多能性调节因子也位于Pos-MLS基因的top序列中【3】。

图2. Neg-MLS和Pos-MLS受不同转录调控网络的调控示意图

总而言之，这项工作确定了在长寿动物物种中进化的转录组学特征及相应的调控网络，进一步阐明了衰老和长寿调节的分子机制。因此，针对寿命相关基因及其调控网络将有助于促进干预措施的发展，以达到延年益寿的目的。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.04.011

制版人：十一

参考文献

1. Tian, X., Firsanov, D., Zhang, Z., Cheng, Y., Luo, L., Tombline, G., Tan, R., Simon, M., Henderson, S., Steffan, J., et al. (2019). SIRT6 is responsible for more efficient DNA double-strand break repair in long-lived species.Cell177, 622–638.e22.

2. Subramanian, A., Narayan, R., Corsello, S.M., Peck, D.D., Natoli, T.E., Lu, X., Gould, J., Davis, J.F., Tubelli, A.A., Asiedu, J.K., et al. (2017). A next generation connectivity map: L1000 platform and the first 1,000,000 profiles.Cell171, 1437–1452.e17.

3. Takahashi, K., and Yamanaka, S. (2006). Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors.Cell126, 663–676.

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