张磊教授：亚洲首个血友病基因治疗临床成果开启我国再生医学新篇

5月19日，由中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）张磊教授、杨仁池教授与华东理工大学肖啸教授团队合作开展的亚洲首个以肝脏靶向腺相关病毒（AAV）为载体的血友病B基因治疗研究成果重磅发表于《柳叶刀·血液病学》杂志。

该研究不仅实现了亚洲血友病基因治疗临床成果“零的突破”，也使中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）成为继美国2家机构外，第3家可以进行该类基因治疗的机构，让中国血友病患者离“治愈”更近一步。为此，我们特别专访研究的主PI张磊教授，深度解读研究亮点，剖析基因治疗难点，分享宝贵科研经验，把脉学科发展未来。

兼顾良好疗效与安全性，树立亚洲临床治疗典范

Q1：作为研究的主PI，您认为研究能够取得亚洲首个血友病基因治疗突破性成果，并得到国际学术界广泛认可的原因有哪些？

张磊教授：首先，这项研究中这些血友病患者的治疗效果非常好，自2019年11月第1例入组的血友病患者接受AAV基因治疗起，截至目前10例患者中仅1例因陈旧性血肿加重接受过凝血因子替代治疗外，其余9例患者均无任何出血症状，也无需再输入凝血因子，在临床上达到了治愈状态。

第二，研究中基因治疗的安全性也很好，入组的患者中随访时间最短的为1年多，最长的约2年半，在这样的长期随访过程中，两例患者出现一过性的肝酶升高，经过治疗后恢复正常，绝大部分患者无明显副作用，显示该基因治疗良好的安全性。

第三，这项研究作为亚洲血友病基因治疗的首个临床成果，在亚洲树立了该领域的治疗典范。该研究方案的设计、治疗的效果和安全性不逊于美国同类研究，因此表明血友病的基因治疗不仅能够在欧美国家取得成功，而且在亚洲人群中也能够取得成功，很好地证实了基因治疗技术并没有人种的差别。此外，该研究也代表了我国基因治疗技术的高水平研究能力和未来发展的方向。基于以上几点原因，这项研究成果最终获得了国际学术界的广泛认可。

创新性预防性激素应用，严密监测保驾护航

Q2：在研究开展过程中，不同于美国研究者的血友病基因治疗，您的团队在载体输注前创新性地采用预防性应用糖皮质激素的方式。请您谈谈，团队是出于哪些考量，进行这种预防性激素的应用？该措施有哪些治疗获益？

张磊教授：血友病B患者体内缺乏凝血因子Ⅸ，本研究以肝脏靶向AAV为载体，将凝血因子IX基因靶向转入患者的肝脏细胞，使患者的肝脏细胞像正常人肝脏细胞一样表达凝血因子Ⅸ，从而实现血友病的临床治愈，帮助患者回归正常生活。

但是基因载体的大量输入，会使患者体内出现免疫反应，同时也可能对肝脏细胞造成损伤。以往国外的研究中，通常会在输注后观察到免疫反应，发现肝功能损伤后，再应用糖皮质激素治疗。为了提升基因治疗的效果，让凝血因子Ⅸ更迅速地表达出来，同时为了降低基因载体带来免疫反应的副作用，我们在本研究中的患者载体输注之前，创新性地采用了预防性的糖皮质激素治疗。

整个研究过程中，我们对入组患者接受基因治疗前后检测了患者的血象、肝肾功能以及基因载体在体内的代谢等，同时使用先进的单细胞测序技术监测了外周血免疫细胞的反应，研究结果显示，预防性的糖皮质激素治疗能够为患者带来一定的临床获益并减少了基因载体带来的免疫副反应。同时，这项临床策略也是本研究的独特之处，并得到了国际学术界的肯定。

立足实践提升正确认知，推进多方科学监管

Q3：基因治疗是当前众多疾病突破临床困境的热门探索方向，作为我国血友病基因治疗的先行者，您认为基因治疗探索中的难点有哪些？能否分享一下您的研究经验和心得体会？

张磊教授：目前，基因治疗的探索在国际上如火如荼，除了血友病治疗领域，在神经系统疾病、眼科疾病等领域也开展了诸多研究。然而与欧美国家相比，中国基因治疗的起步相对较晚，发展的速度也相对较慢，面临的难点主要有以下几个方面：第一，中国基因载体设计和产品化的技术水平与国外相比，还存在一定的差距；第二，我国的一些医生和患者对基因治疗缺乏足够的认可度，认为基因治疗带来的风险比较大；第三，“基因编辑婴儿”事件为我国基因治疗的发展带来了负面影响，导致我国的一些科研机构、医疗机构和监管机构对基因治疗更加慎重。

对于基因治疗的探索，我们应当用科学的态度去看待它。作为新兴的治疗技术，基因治疗的确是一把“双刃剑”，它带来疗效的同时，也可能伴随一些副作用。因此我们的研究应当尽量消除基因治疗带来的副作用，充分发挥它的正作用。

同时，希望政府有关部门、科研机构和医疗机构都能够正确、科学地进行监管，既要鼓励基因治疗的探索与发展，也要防止有违伦理的事情发生。相信随着正确的、科学的认知观念不断深入人心，科学的监管措施不断完善落地，未来基因治疗能够为更多患者带来福音。

面向人民生命健康而行，夯实创新发展之路

Q4：展望未来，在推动基因治疗成为血友病患者的常规治疗手段工作中，还有哪些亟待突破的技术瓶颈？您如何看待基因治疗等再生医学新技术在血友病治疗领域的发展前景和趋势？

张磊教授：目前，血友病的基因治疗技术仍在发展的过程中，虽然欧美国家有些基因治疗的产品已经上市，还有一些正在Ⅲ期临床试验阶段，但总体而言，基因治疗在发展成为血友病患者常规治疗手段的探索之路上还存在一些困难。

首先，并不是所有的血友病患者都适合基因治疗，例如肝功能异常的患者，有艾滋病的患者，或者体内有抗AAV抗体的患者，都不适合接受基于AAV的基因疗法。

其次，现在的基因治疗手段可能引起机体的免疫反应，还可能损伤肝脏，一些患者接受基因治疗后凝血因子的表达达不到预期效果，也限制了基因治疗的临床应用。

我国《“十四五”生物经济发展规划》中明确提出，顺应“以治病为中心”转向“以健康为中心”的新趋势，发展面向人民生命健康的生物医药，满足人民群众对生命健康更有保障的新期待。同时提出开展前沿生物技术创新，包括发展基因诊疗、干细胞治疗、免疫细胞治疗等新技术，推动形成再生医学和精准医学治疗新模式。展望未来，在国家“十四五”规划的引领下，相信会有更多的科学家和医学家汇聚在再生医学的探索道路上，携手突破技术壁垒，夯实创新发展之路，推动我国再生医学技术不断发展，造福广大患者。

专家介绍

张磊

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）

中国医学科学院血液病医院科室副主任，主任医师、博士生导师、医学博士。

中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所）副院（所）长；国家血液系统疾病临床研究中心副主任；实验血液学国家重点实验室副主任；中国医学科学院基因治疗重点实验室主任；天津市血液病基因治疗重点实验室主任；天津市血液与再生医学学会理事长；Global Medical Genetics 主编；“协和学者”特聘教授、 “津门医学英才”、中华血液学杂志编委等。

承担国家及省部级科研项目课题15项，国际合作基金2项。在Cell Stem Cell、Blood以及Leukemia等多个专业期刊发表SCI论文82篇（其中第一及通讯作者24篇），累计影响因子395.5（第一及通讯文章累计154.8），平均影响因子4.8（第一及通讯文章平均6.5），他引频次423次。申请专利4项。获国家级奖1项，获省部级奖4项。

编辑 | yueli

审核 | 张磊