江苏
近些年，利用瞬态导向基策略可以有效实现C–H键的官能团化过程。在这其中，C(alkyl)–H, C(benzyl)–H和C(aryl)–H活化过程得到了广泛的关注（Scheme 1A）。而相对而言，利用瞬态导向基导向的C(alkenyl)–H活化反应却很少有报道。最近，美国斯克利普斯研究所Keary M. Engle课题组与匹兹堡大学刘鹏（Peng Liu）课题组联合报道了在Pd(II)催化下，利用瞬态导向基导向的C(alkenyl)–H活化反应，高区域选择性和E/Z选择性地实现了一系列1,3-二烯的合成。此外，通过手性导向基的辅助，此反应还可以在室温下合成一系列具有轴手性的1,3-二烯产物。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.,2022, DOI: 10.1002/anie.202203624上。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先选择烯基醛类化合物S1和丙烯酸叔丁酯作为模板底物进行条件筛选（Table 1），发现当使用Pd(OAc) 2 （10 mol%）作为催化剂，TDG6（20 mol%）作为导向基前体，A10（1.0 equiv）作为添加剂，加入BQ（10 mol%）和MnO 2 （1.5 equiv），MeCN作溶剂（0.33 M），在60 ℃下反应12 h，可以以90%的产率得到目标C(alkenyl)–H烯基化产物1。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在得到了最优反应条件后，作者对此反应的底物范围进行探索（Table 2）。总体来说具有以下特点：1）反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性；2）当烯基醛类化合物包含E式烯烃时反应不发生；3）共轭烯烃和非共轭烯烃均可以作为此反应的偶联部分；4）此反应可以进行克级规模合成。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在最初的实验过程中，作者发现此反应可以兼容非芳香醛类化合物作为底物，但是产率相对较低。当在体系中提高催化剂的用量，并加入PivOH来促进环金属过程以及更换导向基前体为TDG9时，可以稍微提升产物的产率（Scheme 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
此外，利用合成出的产物1，作者实现了醛基的还原、氧化以及酯基的水解等一系列合成转化，证明了此方法的实用性（Figure 1）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
在Table 2中，3、4、6、8等产物由于空间位阻的影响，使得C(aryl)–C(dienyl)键在室温下的旋转受阻，因此作者认为其可能会产生轴手性。随后作者通过条件筛选，利用手性的导向基前体L-TDG6诱导，在室温下反应4天可以以较好的产率和较高的ee值得到相应的产物3、4、6、8。并且作者通过单晶衍射实验可以证明产物4的绝对构型为R构型（Figure 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
为了深入探索反应机理以及深入了解导向基和羧酸添加剂的重要作用，作者进行了控制实验（Figure 3）。作者分别利用TDG1和TDG6作为导向基前体，通过计量实验分别实现了钯络合物29和30的合成。在钯络合物29中E:Z = 1:4.9，并且Z式异构体的绝对构型通过单晶衍射实验得到验证；而在钯络合物30中E:Z = 5.8:1。值得注意的是，和作者之前的研究工作相对比（J. Am. Chem. Soc.2018, 140, 5805–5813），此钯络合物29是单体，而钯络合物30是具有催化活性的。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
结合之前的文献报道以及上述实验结果，作者提出了此反应可能的反应机理（Scheme 3）。首先钯与亚胺和烯烃配位形成钯络合物；随后在羧基的协助下通过协同金属化-去质子化（CMD）机理发生C–H键活化得到六元环钯中间体；接着通过配体交换和烯烃的迁移插入得到八元环钯中间体；最后通过β–H消除得到产物并再生零价钯物种。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，作者通过理论计算阐明了C(alkenyl)–H活化步骤的能量分布以及反应的立体诱导模型（Figure 4）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
美国斯克利普斯研究所Keary M. Engle课题组与匹兹堡大学刘鹏课题组联合报道了在Pd(II)催化下，利用瞬态导向基导向的C(alkenyl)–H活化反应，高区域选择性和E/Z选择性地实现了一系列1,3-二烯的合成。此外，通过手性导向基的辅助，此反应还可以在室温下合成一系列具有轴手性的1,3-二烯产物。重要的是，合成出的产物可以进行多种合成转化，证明了此方法的实用性。
论文信息：
Pd(II)-Catalyzed C(alkenyl)–H Activation Facilitated by a Transient Directing Group
Mingyu Liu, Juntao Sun, Tuğçe G. Erbay, Hui-Qi Ni, Raúl Martín-Montero, Peng Liu*, Keary M. Engle*
Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202203624
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