世界环境日 | 制药工艺也能“光合作用”？

▎药明康德

世界环境日

2022年6月5日是世界环境日。保护环境，需要所有人共同的努力。对于医药健康产业而言，在守护人类的健康的同时，我们也有必要关注到行业可持续发展的长远需求，将研发、生产对环境的影响持续降低。

拯救生命的药物分子，值得拥有最环境友好的生产工艺。

这是一场从理念到应用的产业变革，也是一场旷日持久的创新挑战。

绿色化学的12条原则

1998年，绿色化学（Green Chemistry）界的先锋领袖Paul Anastas和John C Warner在Oxford University Press: New York上发表了名为Green Chemistry: Theory and Practice的文章，系统性提出了绿色化学的12项原则，成为了此后数十年间化学界、工业界和制药界等相关领域公认的环保指导思想。

▲绿色化学的12条原则，药明康德合全药业已为其中的9项（绿色）做出了贡献，其余3项（蓝色）不属于合全业务范围

“作为医药健康产业的赋能平台，药明康德在助力合作伙伴加速创新药物和疗法问世的同时，更加关注如何以可持续的、环境友好的方式实现这一目标。”药明康德联席首席执行官陈民章博士表示。

多年以来，药明康德子公司合全药业在绿色化学（Green Chemistry）工艺开发道路上持续加大投入，以创新性的新一代绿色制药工艺，助力客户降低产品的碳足迹，共建低碳价值链。

合全药业一直是制药供应链组织（PSCI）的成员。作为医药健康产业生态圈的重要参与者，合全药业始终在努力推动、践行和倡导制药行业绿色化学的产业升级，通过酶催化、金属催化、连续化生产以及直接分离等多种工艺，持续探索更加低碳环保的创新科技，为合作伙伴的可持续发展目标做出不懈努力。

制药工艺也能“光合作用”

科学的灵感往往来自于自然界，光反应与大自然密不可分。很多人都知道，有了光的激发，绿色植物的细胞内才能发生一系列的光合作用，缔造了万物生长，生生不息。我们的制药工艺能否像植物的光合作用一样绿色环保呢？

▲光合作用示意图（图片来源：123RF）

在有机化学合成领域，光氧化还原催化反应已经从实验室的神秘理论，一跃成为高效、绿色构建化学键的强有力反应体系，为制药工艺带来了变革式创新的契机。光化学技术发展已有几十年，即便它的环保属性众所周知，在制药行业却一直鲜有大规模的应用。

这是为什么呢？

一方面，在于光源和光反应器相关问题（比如，光源种类的选择、光反应器设计等）以及GMP（Good Manufacturing Practice of Medical Products）环境下认证和标准化挑战；另一方面是光反应的反应器较为特别，且一旦规模化，往往不可避免的产生增加环境负担的副产物，具有相当的控制难度。

合全药业突破了这些应用瓶颈，为制药行业光化学的大规模生产做了成功的探索，建立了符合GMP要求的连续光反应产线。

突破光反应产能瓶颈

在自然界中，虽然植物通过光合作用制造有机物的规模是非常巨大的，但实际上每一个光反应都是在小小的叶绿体内高效进行的。

合全药业特别为GMP级别的光反应建立了连续化生产的微反应器，将一个规模巨大的光反应分解成了无数个高效的小规模反应，如同无数个进行光合作用的“叶绿体”。这样的工艺反应体系在保障规模与产量的前提下，成功地让光反应在最合适的反应规模下连续进行，一举解决了制药工艺中光反应规模化的难题。

▲合全药业连续光化学反应商业化生产线（图片来源：合全药业）

与批次生产所用的反应器相比，连续性光反应的体积要小上百倍甚至上千倍，反应参数更容易控制，能够承受更剧烈的反应条件，过程更安全，废弃物更少。

我们相信，光化学为制药工艺的优化带来了新的思路和发展契机。这种技术将使得很多原来反应条件剧烈、废弃物较多，以及效率不高的传统工艺路线焕发新生，变得像植物进行光合作用一样绿色环保。

探索“绿色光合”新路线

通过应用连续光化学技术，默沙东（MSD）“First-in-Class”药物——口服小分子HIF-2α抑制剂Belzutifan实现了商业化生产工艺的成功优化，在降低废弃物的基础上，节约了原有工艺的分离溶剂和分离成本，显著提升了工艺的环境友好度。

研究团队通过串联光反应器单元，成功搭建符合GMP要求的连续光反应产线，并完成了光溴代连续工艺的商业化验证。与传统的间歇式反应相比，连续光化学技术赋能绿色溴代工艺降低废弃物产生量超过60%。与此同时，这是多年探索后的成功验证，突破了一直以来GMP光反应的产能的瓶颈，开创性地实现了溴代反应的安全、绿色商业化生产，是制药行业将连续光化学技术应用于小分子新药商业化生产的少数成功实践。

技术壁垒的突破将引领新一轮的创新浪潮。我们期待有更多开创性的能力和技术，能应用于绿色化学领域，为制药工艺的革新带来更多、更好的选择。

陈民章博士表示：“唯有不断引入创新的绿色化学技术，制药工艺才能真正意义上颠覆传统的资源消耗模式，实现与环境的可持续发展。”

挑战“立体选择性”

制药工艺的环保，要从源头着手。源清则流清，源浊则流浊。

合全药业在初始的工艺设计阶段就将绿色环保的理念引入，从源头上摒弃环境不友好的试剂和路线，才能在规模化生产阶段将废弃物、资源消耗和对环境的影响降到最低，进一步降低新药研发成本，最终让更多病患受益。

作为绿色化学12条原则之一，原子经济性（Atom economy）是衡量化学反应是否环境友好的重要参考指标之一。不同类型的化学反应具有不同的原子经济性，以酶催化、金属催化为代表的催化反应无疑是公认的原子经济性非常高的反应之一，往往微量的催化剂通过循环利用就能够催化高倍的底物转化为产物。

▲不同化学反应类型的原子经济性示意图

近年来，酶催化在制药领域的应用屡获殊荣，多款小分子药物因为使用了这一环保工艺而获得了“美国总统绿色化学挑战奖”。药明康德合全药业早在十多年前就捕捉到了酶催化在化学合成反应中的巨大潜能，并开始在工艺研发中使用酶。作为一种高效的生物催化剂，酶可以具有非常好的立体选择性，在合成手性分子方面，有着得天独厚的优势。

根据Molecules 2021年文献数据，有超过50%的API（Active Pharmaceutical Ingredient）是手性结构。非目标产物的手性异构体会造成巨大的资源和成本浪费。为了达到最大的原子经济性，则反应还应具有相当强的立体选择性，才能保证在后续规模化生产中快速形成高性价比、环境友好的商业化工艺路线。此外，其他参与反应的试剂，如催化剂等是否可以被再利用也是衡量反应原子经济性的重要考量之一。

▲酶催化在绿色化学领域具有显著环保优势（图片来源：合全药业）

酶催化能够以更少的步骤实现高度特异性的复杂化学反应，成为制药工艺中挑战“立体选择性”的利器。使用酶催化工艺路线能够减少50~70%无效构型浪费，且毋需保护与脱保护，减少30~60%合成步骤和物料消耗。此外，酶催化反应条件温和，往往在低温和常温中即可进行，能耗低，可以在水相多、有机溶剂少的环境中高效进行。

攻克“底物专一性”

据估计，酶催化可用于10% API合成路线中。以往限制酶催化应用的主要因素是市场上可供选择的酶种类非常有限，难以适用于千变万化的反应底物，使得特异性反应的成功率低。

依托强大的平台能力和十几年的经验积累，合全药业形成了一套完善高效的酶筛选进化体系，以高端的机器学习和计算机模拟，辅助酶的定向进化。计算机可以有针对性地根据底物结构，对活性位点进行模拟设计，实现酶结构的“定制化”。相比于市场上其他常规定向进化方法，大大缩短了工艺优化的时间。通过新一代计算机辅助，酶进化成功率超过90%，产物的立体选择性达到99%。

目前，合全药业的酶催化平台已拥有超过2,000多种酶和10万多种进化酶可供快速筛选，不但针对不同反应类型建立了多样性酶库，并开发了20余种新型酶催化类型，建立了自有的从筛选到进化、发酵、工艺优化，再到商业化生产的一体化酶催化平台，可以并行推进多个项目大规模的酶生产，为全球合作伙伴提供高通量、大规模的酶催化服务。

知之愈明，行之愈笃。合全药业的多酶级联反应技术日臻成熟，能够模拟生物合成技术，在一步反应中实现多个酶催化的串联反应，代替更多的化学反应步骤。

▲合全药业金山基地酶催化车间（图片来源：合全药业）

携手行动正当时

2021年11月，《联合国气候变化框架公约》第二十六次缔约方大会（COP26）在英国格拉斯哥闭幕。大会的成功召开意味着国际气候变化和温室气体减排行动将被进一步加强。更多国家和组织做出了温室气体减排的相关承诺，并鼓励企业也作出表率。

应对气候变化需要所有力量的共同努力。药明康德积极推动碳减排工作，包括降低自身能耗以及推进整个价值链的碳减排。

我们承诺

到2030年

温室气体减排目标

碳排放强度比2020年基准

降低25%

能源消耗降低目标

能源消耗强度比2020年基准

降低25%

水资源节约目标

用水强度比2020年基准

降低30%

废弃物管理目标

生产性废弃物

完全避免送往填埋区

近日，药明康德正式发布《应对气候变化进程报告》，通过前瞻性的风险管理和常态化监测增强自身应对气候变化的风险抵御能力，从而降低气候变化可能导致的财务风险，助力应对气候变化的全球化进程。

下载《药明康德应对气候变化进程报告》

一直以来，药明康德是美国化学会绿色化学协会（ACS Green Chemistry Institute）的成员。作为产业赋能平台，药明康德深知唯有探索新能力和新技术的应用，才能为制药工艺带来决定性的改变。

2021年年度报告显示，药明康德报告期内研发费用投入为人民币94,224.19万元，较2020年增加35.91%，重点投入了平台赋能建设，包括酶催化、流动化学等，并重点投入TESSA™、PROTAC、寡核苷酸药、多肽药、偶联药物、细胞和基因治疗及资源排序算法开发等一系列新能力建设研发活动。

2022年世界环境日到来之际，正如药明康德联席首席执行官陈民章博士所倡导的那样：“地球只有一个。地球上的资源与能源都是有限的，我们必须珍惜和珍视可持续发展的需求，持续加大绿色化学相关的研发投入，将环保的理念融入业务运营的方方面面，与全球合作伙伴并肩携手，推动制药行业向着更加绿色、高效的方向变革。”

参考资料：

[1] Anastas, P. T. and Warner, J. C. Green Chemistry: Theory and Practice. Oxford University Press: New York, 1998, p. 30. By permission of Oxford University Press.

[2] What Is Green Chemistry? https://www.acs.org/content/acs/en/greenchemistry/what-is-green-chemistry.html

[3] Manufacturing Process Development for Belzutifan, Part 2: A Continuous Flow Visible-Light-Induced Benzylic Bromination, Organic Process Research & Development Article ASAP, DOI: 10.1021/acs.oprd.1c00240

[4] Patel K R, Sen D J, Jatakiya V P. Atom economy in drug synthesis is a playground of functional groups[J]. Am. J. Adv. Drug Deliv, 2013, 1: 73-83.

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