冷冻电镜+AlphaFold联用揭开“圣杯“面纱——核孔复合体结构解析

编者按：“Nature杂志为庆祝X-射线晶体学百年发表了一篇评论，在结尾一段提出了结构生物学的两大‘圣杯’：一个是剪接体，另外一个是核孔复合体......如今剪接体的工作基本完成，本次核孔复合体的精细框架也大体完成。那么下一个“圣杯”是什么？欢迎留言。（相关阅读：结构生物学的“圣杯”，1亿道尔顿的核孔复合体结构首次呈现——专家点评）

撰文丨酶美

生物体遗传信息DNA被双层核膜包裹保护于细胞核中，双层核膜连接之处为核质双向运输的通道——核孔复合体（Nuclear Pore Complex，NPC）。核孔复合体由34种约1000个蛋白形成110 MDa的超大复合体，多年来是结构生物学的“圣杯”之一。

图1：2016年NPC结构

本期Science以封面专刊的形式发表了NPC复合物结构解析的专题系列报道（一共五篇研究论文，其中一篇来自西湖大学施一公团队），科学家各显神通，采用多种技术手段提供了NPC复合物多个精细结构，特别值得一提的是AlphaFold在本轮NPC结构竞赛中大放异彩。

来自加州理工学院的Andre Hoelz团队发表了两篇论文：Architecture of the cytoplasmic face of the nuclear pore和Architecture of the linker-scaffold in the nuclear pore。通过体外生化重构，晶体和单颗粒电镜结构解析，Cry-ET分子对接以及细胞实验，揭示了人源和真核嗜热菌NPC复合体胞质侧的蛋白架构、精细结构。他们对人源和酵母NPC复合体中连接-支架蛋白网络进行了详尽的分析，呈现了NPC超大复合物动态变化调控的基础。

来自Max Planck和EMBL的科学家Gerhard Hummer,Jan Kosinski, Martin Beck团队对NPC复合体进行了AI辅助模型构建，结合高精度的单颗粒和Cry-ET结构解析，呈现了在核膜展开和收缩情况下人源NPC动态构象。这是既Beck和Kosinski课题组在2021年首次报道酵母NPC动态构象后 (BioArt文章：Science | 机械感应器：核孔复合体的构象变化) ，通过AI帮助完成了对人源NPC复合体的研究。

哈佛大学吴皓教授团队发表了非洲爪蟾卵母细胞的NPC精细结构，团队结合Cryo-EM和Alphafold分析，对超大蛋白复合物亚纳米水平分辨率的电镜图谱进行更加精确和完整的结构建模，揭示了NPC复合体亚单位的相互作用，和动态组成深层次调控。吴皓教授研究详细报道见BioArt专门推送。

早在2020年，BioArt报道了尚在预印本阶段的西湖大学施一公教授团队解析核孔复合物近原子分辨率结构的两篇研究（参见：里程碑丨施一公团队解析核孔复合物近原子分辨率胞质环结构及高分辨率原位核孔复合物腔环结构）。本期Science发表了施一公团队的文章：Structure of the cytoplasmic ring of the Xenopus laevis nuclear pore complex，分辨率较之前有了进一步提升，更多的细节被展开。施一公团队研究详细报道见BioArt专门推送。

至此，结构生物学的“圣杯”——核孔复合体超大复合物结构完成解析。新技术、人工智能和AlphaFold加持下，结合传统的生化细胞实验，帮助了结构生物学对更高分辨率的追求。在新手段新发展不断涌现的时代下，下一个“圣杯”是什么呢？

1. https://doi.org/10.1126/science.abm9129

2. https://doi.org/10.1126/science.abm9798

3. https://doi.org/10.1126/science.abm9506

4. https://doi.org/10.1126/science.abm9326

5. https://doi.org/10.1126/science.abl8280

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制版人：十一

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