携康国际|日本脑垂体瘤的治疗

　　携康日本就医团队整理|“垂体瘤2次手术又复发，现在肿瘤大小2.5cmx1.7cm，病灶部分包绕双侧颈内动脉海绵窦段，视交叉略推移，蝶鞍增大，鞍底略下陷。这样的情况还能再次手术吗？”垂体瘤复发是一个比较常见的问题，垂体瘤由于各种原因，比如它在一个长的位置比较隐蔽的时候，或者受手术条件限制没有完全切除，这种在临床上也是比较常见的。垂体腺瘤的临床病程可以高度多样性。进袭性垂体瘤可能需要多次手术的多模式治疗。

脑瘤的三种治疗：手术、放疗、化疗

　　虽然术后再手术具有挑战性，但它已被证明是安全有效的。垂体腺瘤早期放疗的问题仍有争议。我们对垂体瘤生物学的日益了解促进了个体化治疗和监测方案，对高风险腺瘤亚型的早期干预。《Clinical Endocrinology (Oxf)》 杂志2020 年2月刊载英国University Hospital of Wales的《Current perspectives on recurrent pituitary adenoma: The role and timing of surgery vs adjuvant treatment 》。在这篇综述中，着重讨论侵袭性垂体瘤复发的治疗策略：手术、放疗的作用和时机评估，其中特别强调了再次手术的关键作用。

论文截图

　　1.概述

　　垂体腺瘤是良性的，在大多数患者中生长缓慢的肿瘤，每年临床相关肿瘤的发病率为4 - 7 / 10万。手术通常是对对视觉通路有压迫的较大的无功能性腺瘤和除泌乳素瘤以外大多数功能性肿瘤的一线治疗。然而，即使在完全手术切除的情况下，10年的长期复发率约为7%-12%。由于解剖学的限制，第一次手术时往往不能完全切除，在这些患者中，进展或复发往往是不可避免的，报道5年有53%的鞍区外组织残留，10年有80%以上的鞍区外组织残留。

垂体位置解剖图

　　对于复发性垂体腺瘤或进袭性垂体腺瘤的治疗，目前国际上还没有达成共识，特别是在术后再手术与早期或晚期放疗和化疗(如替莫唑胺)的应用时机上。内镜下垂体术后再手术的有效性和安全性的数据正在出现，但在现代放射治疗对内分泌和外科两方面的长期结果的潜在影响仍然存在问题。

　　2.复发风险

　　垂体术后5 - 10年复发的总风险在30% - 50%之间。根据术后MR影像，内镜系列手术中69%的患者，以及显微镜系列手术中64.5%的患者，在第一次手术中完全切除肿瘤。即使在经影像学证实的完全切除垂体腺瘤的情况下，仍有长期复发的风险。Reddy等人报道，6.9%的完全切除患者平均复发时间为9.1年。重要的是，在这项研究中，20%的再生长发生在10年的随访之后。很明显，在这些病例中，单独长期和或许终身观察是治疗策略的选择，有可能再次手术也会复发。

　　然而，不完全切除有很高的复发率;这取决于残留病变的体积，15%的鞍内残留肿瘤在5年内生长，相比之下，51%的鞍外残留肿瘤在5年内生长。这使得一些中心在有肿瘤残留的区域采用常规的术后放疗

　　完整切除术的解剖学限制因素

　　能否完全切除肿瘤取决于多种因素，包括肿瘤的一致性和侵袭性。许多放射影像学特征是手术结果不佳的标志，如多叶的巨大腺瘤、骨质侵袭和海绵窦受累。对功能性和无功能性腺瘤(表1,图1)两者，改良Knosp分级是一个用来预测肿瘤切除率的有用的工具，它描述了腺瘤与颈动脉的关系。

　　表1，垂体腺瘤改良Knosp分级

　　图1 改良Knosp分级冠状面MR成像(A) 0级，白线描绘颈内动脉内外侧，(B) 1级，(C) 2级，(D) 3A级，(E) 3B级，(F) 4级。

　　进袭性垂体腺瘤

　　已证明，大多数垂体腺瘤表现出良性特征，多年来复发率缓慢，其自然史受手术切除的解剖学限制因素所支配。然而，有一些腺瘤亚型表现出快速复发和对治疗的抵抗耐药性。许多中心认为Ki-67 为7% -10%更与临床相关，可预测进袭性行为。在目前的分类中，虽然Ki-67仍然是进袭性行为的重要标志，但没有定义阈值，肿瘤侵袭(海绵窦或斜坡侵袭)的额外证据也应被视为临床进袭性行为的标志(表2)。

　　表2，进袭性垂体腺瘤的影像标志

　　重要的是，一些变异的腺瘤被发现具有较强的进袭性临床行为，包括稀疏颗粒性生长激素细胞腺瘤，静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，新的疾病实体多激素PIT-1阳性腺瘤，以前称为静默性亚型3腺瘤(表3)。

　　表3，垂体瘤复发可能性

　　3.术后再手术的作用

　　复发性腺瘤的重复手术的作用还没有得到很好的研究。由于视角的改善，更好的照明，对关键神经血管结构和正常垂体的识别的改进，加上使用成角度内镜进入海绵窦的能力，内镜方法的广泛采用最近增加了对最大化肿瘤切除潜力的关注。显微入路后腺瘤残留率高的一个因素是有限的蝶鞍和鞍骨暴露，很难进入鞍区和鞍上区域。内镜入路可广泛切除鞍底，显露海绵窦壁，借助扩大入路可清楚地看到鞍上池和视觉器官。

　　然而，垂体术后在手术是具有挑战性的。解剖结构可能会被疤痕组织扭曲，特别是在先前的内镜入路后。在先前的显微入路后，解剖平面和标志往往能得到更好的保存，一些作者已经证明在先前的显微入路后术后再手术的效果更好。

　　先前的放射治疗可以使局部组织去血管化，导致对颅底重建，以防止术后脑脊液漏的选择有限。它也可能有助于视神经减压，这在先前切除大的无功能腺瘤后很常见，根据我们的经验，术后再手术后的视力下降的风险更高。此外，肿瘤残留通常所在解剖位置不利，但在经验丰富的垂体中心，许多这样的腺瘤可以在考虑其他治疗方案之前，使用扩大的内镜方法手术切除。这就强调了需要有专门的垂体外科医生的三级卓越垂体中心。表4列出了术后再手术的适应证。

　　表4，术后再手术的指征

　　总的来说，无论采用何种手术方式，术后再手术后的大体全切除率(GTR)都低于初次一期手术，术后再手术的全切除率为46.6%-53.5%，而初次一期手术的全切除率为69%-71%。表5总结了目前内镜下术后再手术疗效的经验。Do等报道61例接受内镜下术后再手术的患者。51.7%的患者达到大体全切除（GTR）。海绵窦受累占38%。

　　表5，目前关于对复发或残留腺瘤内镜下术后再手术治疗、放射影像学结果和并发症的文献(GTR，大体全切除;DI,尿崩症)。

　　完善残留肿瘤的术前定位

　　准确地识别复发性疾病的功能性肿瘤靶区是手术成功的关键。由于以前手术中使用的疤痕组织和填充物，标准成像可能会误导复发性疾病。因此，功能性成像如正电子发射断层成像(PET)是一种有吸引力的方式，以准确定位功能性组织。28 PET MRI很可能成为未来复发性功能腺瘤的决策依据，减少了对整个鞍区和鞍旁区进行盲分割放疗的需要。然而，常规的11C蛋氨酸PET成像仍然有限，但正在迅速增加。

　　虽然重复手术的并发症发生率略高于初次手术，但仍有相当比例的功能性和无功能性腺瘤患者受益。因此，在肿瘤或生化复发的情况下，除非病人不适合手术，或者有解剖学原因限制了成功的可能性，我们的原则是把重复手术作为第一选择。

　　4.放疗的疗效

　　放射治疗通常作为功能性和无功能性腺瘤的二线治疗，应用于控制肿瘤和实现生化缓解两个方面。所有类型的放射治疗的目的都是对(残留或复发肿瘤)肿瘤大体体积照射有效的治疗剂量，同时约束对周围正常组织/结构的剂量。

　　放射治疗的结果

　　放射治疗对无功能垂体腺瘤是一种有效的治疗方法，据报道,肿瘤长期控制率在80%至97%之间。传统上，CRT用于术后大体积残留腺瘤。Minitti等在对68例超过3厘米的大的残留肿瘤患者的5年和10年肿瘤控制率分别为97%和91%。与术后单独观察相比，放疗可显著提高5年肿瘤控制率，从仅观察时的68%提高到93%。

　　对于功能性腺瘤，CRT和SRS都可以在手术失败后使用，以达到生化缓解的目的。然而，放射治疗后的缓解率远低于放射影像学上的肿瘤控制率，而且变化很大。SRS治疗分泌生长激素腺瘤的缓解率在35%到100%之间。然而，根据目前严格的治愈标准，5年平均缓解率为48%。同样，15项研究(包括465理患者)中库欣病的生化缓解率为64%。虽然在分泌性肿瘤中使用了较高的边缘剂量，但新发的垂体功能减退和视神经功能障碍与无功能腺瘤的相当。在CRT和SRS之间作选择，很大程度上取决于残留肿瘤的体积和与视觉通路的距离。

　　垂体放疗的早期和晚期副作用——是否应避免早期放疗?

　　对于任何技术，使用辅助放射治疗都必须谨慎地权衡风险。在一项对无功能垂体腺瘤伽玛刀放射外科治疗的大型多中心研究中，6.6%的患者出现新的或加重的视神经功能障碍，而21%的患者出现新的或恶化的垂体功能低下。因此，使用早期放射治疗来防止未来肿瘤复发或生长是有争议的。同样重要的是要记住，术后早期的成像可能会误导人，手术填充物或正常腺体会被认为是残留的肿瘤。

　　视神经病变的风险在常规放疗（RT）中为1% - 5%，而当视神经的剂量被约束在<10gy时,在srs中为1% -="">20Gy时，有脑坏死的风险。

　　垂体功能减退是常规RT治疗垂体疾病的一个已知的并发症，据报道在10年以上80%会发生。不同的垂体轴表现出不同的放射敏感性，其中生长激素缺乏症占45%-100%，其次是促性腺激素缺乏症(30%)、促性腺激素缺乏症(25%)和促肾上腺皮质激素缺乏症(22%)。旨在保留正常组织的现代放射治疗技术(调强放疗或SRS)似乎与垂体功能低下较低的发生率有关，垂体功能低下发生率在10%至40%之间。

　　然而，对新技术缺乏较长期的跟踪研究。垂体功能减退本身与死亡率增加2倍有关，主要是由于脑血管事件。此外，放射治疗还会增加脑血管事件和认知能力下降的风险。缺血性卒中尚未被报道为SRS治疗的并发症，但需要较长的随访数据。

　　放疗（RT）也有诱发继发颅内肿瘤的风险，包括胶质瘤、肉瘤或脑膜瘤。Minniti等报道，在20年，继发脑瘤的累积风险为2.4%。然而，SRS和PBT诱导继发肿瘤的风险明显降低。

　　5.进袭性垂体肿瘤的多模式治疗

　　如果标准的干预措施失效，则考虑药物治疗或全身化疗。卡麦角林已用于无功能腺瘤的术后残留肿瘤的治疗。然而，目前还缺乏随机试验。帕瑞肽也被报道在一些进袭性功能性肿瘤中有效，包括ACTH垂体癌，耐药的生长激素细胞腺瘤和泌乳素瘤，虽然经验仍然很少，而且治疗费用可能限制它只对非常精选的患者使用。

　　替莫唑胺(TMZ)是一种口服烷基化化疗药物，广泛应用于临床进袭性垂体肿瘤和恶性肿瘤，目前被推荐为常规治疗失效后的一线治疗。首次报道是在2006年，后续报道中越来越多的患者证实垂体癌和进袭性腺瘤的稳定应答率分别为69%和60%。

　　目前还不确定在疾病进程的哪个阶段应该考虑TMZ以及治疗的持续时间，特别是同步伴随的放疗似乎是有益的。对于初次接受TMZ治疗6个月后出现进展的患者，建议进一步接受TMZ考验。TMZ一般耐受性良好，经常报告有疲劳，而血液毒性可能需要停药。

　　6.目前的指南

　　在北美和欧洲有一些基于治疗复发性垂体腺瘤和进袭性腺瘤的指南。两者的共同之处是建议这些肿瘤由专门的垂体外科医生进行MDT治疗(表6)。

　　表6，来自神经外科医师大会(CNS)和欧洲内分泌学会(ESE)的现行关于复发性垂体腺瘤管理的指南摘要。

　　神经外科医师大会的指南是基于2级和3级证据，建议对术后残留进行早期放疗(CRT或SRS)，以减少未来进展的风险。然而，他们承认这一建议是基于有限的证据，并指出手术切除后放疗的时机需要进一步研究。他们还推荐重复切除作为复发或残留腺瘤的主要干预手段，保留CRT或SRS针对手术风险高的患者。

　　欧洲内分泌学会的进袭性垂体瘤管理指南还建议在考虑其他的治疗方案之前,由专家再次手术,但建议只在在有进袭性行为的临床指标,如肿瘤侵袭性或ki-67高时，对初次手术后残留进行辅助RT。建议对记录到有肿瘤生长的进袭性垂体瘤或垂体癌用替莫唑胺化疗,虽然这是基于低质量的证据。对于该病病程中的哪个阶段应考虑使用TMZ，也没有建议。虽然这两个指南都是基于低质量的证据，但它们为目前的做法提供了一个框架。

　　7.结论

　　进袭性垂体瘤应及早发现，并专门制定治疗方案概述。在大多数情况下，我们倾向于考虑早期重复手术，目的在最大限度地安全切除肿瘤，以对无功能腺瘤长期保护视力和对功能性腺瘤达到生化缓解。在可能的情况下，目的是保持正常的垂体功能，避免放疗，以减少长期垂体功能减退的发生率和降低辐射暴露。患者对术后再手术的耐受性往往比对传统的分割放射治疗的好。在大多数无功能腺瘤中，复发率较低，复发间隔相对较长，可以在首次观察到明显复发后再进行手术。

　　考虑到功能性腺瘤非手术治疗的低治愈率(泌乳素瘤除外)，再次手术提供了最好的内分泌缓解机会。残留肿瘤应通过薄层MRI和(功能性)PET成像来确定手术靶区，并在必要时使用扩大入路来达到缓解。如果再次手术失小或者在成像上没有残留肿瘤的证据，可以考虑SRS。

　　进袭性垂体瘤通常需要多模式治疗和反复抢救性干预。可能会越来越多地使用替莫唑胺，且在病程中较早使用。然而，手术在减少肿瘤负荷和保持神经功能方面起着关键作用，虽然再次垂体手术仍然具有挑战性。