中科院1区-单体药理改善NAFLD作用机制思路分享:荷叶碱激活TFEB介导的自噬-溶酶体通路保护肝脂肪变性和胰岛素抵抗

【写在前面】：本期推荐的是由吉林大学兽医学院和食品科学与工程学院、黑龙江八一农业大学动物科学与兽医学院、中国农业大学动物科学与技术学院等研究团队合作近期发表于Acta Pharmaceutica Sinica B(IF11.614）的一篇文章，揭示荷叶碱通过激活TFEB介导的自噬-溶酶体通路保护高脂饮食诱导的肝脂肪变性和胰岛素抵抗。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Nuciferine protects against high-fat diet-induced hepatic steatosis and insulin resistance via activating TFEB-mediated autophagy–lysosomal pathway

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD) 的特点是肝脂肪变性和胰岛素抵抗，目前尚无批准的治疗药物。mTOR 复合物 1 (mTORC1) 的过度激活和随后的转录因子 EB (TFEB) 介导的自噬-溶酶体途径 (ALP) 的损伤与 NAFLD 的发展有关。因此，增强肝脏 TFEB 转录活性的药物可能具有治疗 NAFLD 的潜力。本研究的目的是研究荷叶中的主要活性成分荷叶素对 NAFLD 的影响及其潜在的作用机制。在这里，我们展示了荷叶碱激活ALP并以 TFEB依赖性方式减轻NAFLD 小鼠肝脏中的脂肪变性、胰岛素抵抗和棕榈酸挑战的肝细胞。机制研究表明，荷叶碱与Ragulator亚基乙型肝炎 X 相互作用蛋白相互作用并削弱 Ragulator复合物与Rag GTPase的相互作用，从而抑制mTORC1的溶酶体定位和活性，从而激活TFEB介导的 ALP并进一步改善肝脂肪变性和胰岛素反抗。我们目前的结果表明，荷叶碱可能是治疗NAFLD的潜在药物，并且mTORC1-TFEB-ALP轴的调节可能代表一种对抗 NAFLD 的新药理学策略。

图文摘要

【前言】

非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，从单纯性脂肪变性到非酒精性脂肪性肝炎，是慢性肝病的主要原因。NAFLD 以具有胰岛素抵抗的肝脂肪变性为特征，可进展为终末期肝病，如肝硬化和肝细胞癌。此外，肝脏氧化应激和炎症反应是脂质积累和胰岛素信号传导障碍的主要驱动因素。NAFLD在一般人群中的患病率从20%到30%不等，在肥胖个体中高达 75%–100%。目前，NAFLD尚无获批有效的药物治疗方法，控制该病引起的并发症的努力远不能令人满意。因此，迫切需要旨在探索治疗NAFLD的治疗靶点和实验药物的研究。

荷叶碱 （化学结构如图1A所示）是一种含有生物碱的芳香环，是从荷叶中提取的主要活性成分，已被证明对代谢综合征具有广泛的药理活性，包括抗氧化、抗肥胖、 和抗炎作用。 尽管荷叶碱在NAFLD中对肝脏脂肪变性显示出良好的效果，但其抗 NAFLD活性的分子机制仍不清楚。在这里，我们报告的数据表明，荷叶碱破坏了Rag-Ragulator 的相互作用，从而抑制了 mTORC1 的活性，这反过来又导致了 TFEB 介导的 ALP 的激活以及随后的肝脂肪变性和胰岛素抵抗的减弱。 因此，荷叶碱代表了治疗 NAFLD 的候选药物。

【结果部分】

1.Nuciferine减轻高脂饮食(HFD)小鼠肝脏中的脂质积累、胰岛素抵抗、氧化应激和炎症反应。

2.Nuciferine激NAFLD小鼠的肝脏自噬溶酶体途径 (ALP)。

3.Nuciferine通过TFEB激活ALP。

4.TFEB 介导nuciferine的有益作用。

5.Nuciferine抑制mTORC1活性并降低TFEB磷酸化。

6.Nuciferine破坏Rag GTPases-Ragulator相互作用并抑制mTORC1活性。

7.Nuciferine与HBXIP结合。

【结论与讨论】

我们已经证明，荷叶碱通过阻碍溶酶体中Rags-Ragulator支架的组装来抑制 mTORC1的功能并激活TFEB介导的ALP。这种治疗改善了小鼠的肝脏脂肪变性和胰岛素抵抗，因此调节 mTORC1-TFEB-ALP 轴是预防和治疗NAFLD病理结果的潜在有效策略。

【福利时刻】

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