小分子自组装纳米前药体系用于乳腺癌干细胞的光热-分化-化疗

不同治疗方式联合治疗已广泛应用于癌症的临床化疗。然而，由于存在不同的药物包封机制、低载药量和高赋形剂相关毒性等问题，多种治疗药物的联合共递送化疗一直是一个重要的研究发展方向并面临着巨大的挑战。癌症干细胞（CSCs）具有高度的放化疗耐药性，其与肿瘤的复发、增殖和转移密切相关，故在临床治疗中一直不理想。

本文基于肿瘤干细胞治疗所面临的困境，利用小分子自组装策略成功设计了一种具有肿瘤微环境刺激响应和肿瘤靶向的小分子自组装纳米前药体系，实现了对CSCs 和正常癌细胞的联合治疗。此前药体系由亲水性化疗药物（伊立替康，IRI）通过酯酶/pH响应酯键与疏水性分化诱导剂（全反式维甲酸，ATRA）连接，制备成具有两亲性的IRI-ATRA偶联物。此偶联物在水性介质中可以通过纳米沉淀法形成稳定的纳米颗粒，并可以在其自主装的过程中通过疏水/氢键相互作用封装疏水的光热剂（IR825），构建出具有光热-分化-化疗的纳米前药体系。此前药体系被细胞摄取后，纳米前药中的酯键在酸/酯酶过表达的肿瘤微环境中迅速水解，释放出化疗药物、分化治疗药物以及光热治疗药物。释放出的三种药物不但能促进CSCs分化为成熟肿瘤细胞以增加CSCs的化疗敏感性，而且可通过化疗和光热治疗在正常肿瘤细胞中表现出很强的细胞毒性；同时，所释放出的 IR825 能够实现体内荧光/光声(PA) 成像和药物的实时跟踪和生物分布。在活体试验中，DSPE-PEG-RGD功能化纳米前药体系不但能显示出高效肿瘤积累和良好的生物相容性，而且能有效抑制荷瘤小鼠的肿瘤生长和肿瘤转移。因此，本文所设计的光热-分化-化疗纳米前药体系在消除CSCs和克服化疗耐药性方面潜力巨大。

The schematic illustration of the tumor inhibition and anti-metastasis through eliminating both CSCs and non-CSCs enabled by the co-delivery nanoparticle system comprising ATRA, IRI and IR825.

本文深圳市人民医院博士后谢鑫和博士后姜凯龙为共同第一作者，深圳市人民医院生物医学工程研究院院长张其清教授、新加坡国立大学李博文博士和浙江大学平渊研究员为共同通讯作者。

该研究得到了国家自然科学基金委（32101129, 32000992）；广东省基础与应用基础研究基金区域联合基金项目（重点项目）（2020B1515120091）；深圳市基础研究专项（自然科学基金）基础研究面上项目（JCYJ20210324113006017）和中国博士后科学基金（2021M691440）的支持。

来源：Biomaterials 生物材料

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https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0142961222002381