菲凡血液云课堂 | 6月骨髓瘤文献精读工作坊

导读

多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性浆细胞异常增殖的恶性疾病，多发于老年人群。近年来，MM领域进展迅速，每月都会有大量学术成果产生。紧跟学术进展是临床医生的必修课，但血液科医生的日常工作忙碌，很难花大量时间将所有进展一一精读。

“菲凡血液云课堂——骨髓瘤文献精读工作坊”系列旨在通过对MM领域的优秀文献精读，了解MM精准诊治的前沿新知，探寻MM的优化诊疗策略，望为MM临床实践提供有价值的参考，改善MM患者的生存及预后。本期为您带来6月精选文章，整理MM国际分期系统第二版修订（R2-ISS）的亮点内容，并特别邀请南方医科大学南方医院魏永强教授进行解读，让我们一睹为快！

针对多发性骨髓瘤总生存期的第二版修订的国际分期系统（R2-ISS）：HARMONY项目中欧洲骨髓瘤网络（EMN）的报告

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/35605179/ （IF=44.544）

精读要点

●研究背景：新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）患者表现出不同的预后。2015年发布的修订版国际分期系统（R-ISS）是目前NDMM患者的标准风险分层模型。

o R-ISS在综合考虑ISS、间期荧光原位杂交（FISH）检测出的高风险染色体异常（CA）[del（17p）、t（4;14）（p16;q32）或t（14;16）（q32;q23）]和血清乳酸脱氢酶（LDH）水平后确定了3个风险组；

o 中位随访时间46个月时，不同风险组的患者中位总生存期（OS）如表1所示；

表1 R-ISS风险分组及不同风险组患者的中位OS

o R-ISS主要局限性包括：

①62%的患者被归类为中危（R-ISS II），但实际上R-ISS II可能包括不同进展/死亡风险的患者。

②最近，未纳入R-ISS的1q获得（3个1q拷贝）/扩增（≥4个1q拷贝）（1q+）被证明是NDMM的独立不良预后因素。

●研究方法：EMN在欧盟支持的HARMONY项目的支持下，收集了16项国际、多中心临床试验的10843例NDMM患者的数据，根据最能预测无进展生存期（PFS）和OS的疾病基线特征开发并验证了新的评分系统R2-ISS。

○ 在一线治疗期间，所有患者在诱导或巩固/维持治疗期间均接受了至少一种免疫调节药物（IMiD）和/或一种蛋白酶体抑制剂（PI）；

○ 患者纳入ITT分析，分为训练集（15个临床试验中的7072例患者）和验证集（UK NCRI Myeloma XI试验中的3771例患者），评估终点为PFS和OS。

●研究结果：

○ 在训练集（n=7072）中，中位随访75个月时，多变量分析显示，ISS、del（17p）、LDH、t（4；14）和1q+对OS和PFS的影响最大，根据这些变量对OS和PFS的影响为每个风险特征赋值，如表2所示。

○ 新增的不良预后因素1q+作为OS的统计学显著预测因子，其HR值为1.45（95% CI, 1.29-1.63）；作为PFS的统计学显著预测因子，其HR值为1.33（95% CI, 1.20-1.48）。

表2 R2-ISS中各风险特征赋值

○ 根据总分将患者分为4个风险组，4组的中位OS和PFS如表3所示；

表3 R2-ISS风险分组及不同风险组患者的中位OS和PFS

○ 独立验证集（n=3771，其中1214例患者有计算R2-ISS的完整数据）验证了该评分系统的预后价值，如图1所示。

图1 R2-ISS分层的NDMM的生存结果

（A）训练集的OS；（B）验证集的OS；（C）训练集的PFS；（D）验证集的PFS

●研究亮点：与R-ISS相比，R2-ISS纳入了独立不良预后因素1q+，其累加评分方法考虑了多种CA共存的预后意义，可以更好地对大量中等风险NDMM患者进行分层，该评分的累加性有助于在未来实施新的预后变量。

○ 1q+在NDMM中非常常见，约40%的患者出现这种异常，对训练集中存在该风险因素的患者（n=2770）的多变量分析明确证实了其在NDMM患者中的预后作用。

○ 与R-ISS相比，R2-ISS研究的随访时间更长（75.5个月 VS 46个月），有助于更精确地分析患者OS；

○ R2-ISS评分能很好地识别4组预后不同的患者，而R-ISS只能识别出3组；

○ R2-ISS具有灵活的累加评分的优势，可以在MM领域出现新的预后因素时再次更新。目前尚未纳入的许多其他因素，如循环浆细胞、TP53突变、1P32缺失、λ轻链基因易位、髓外病变、Myc失调等也与不良预后独立相关，未来有可能纳入基线风险分层；

○ 此外，进一步区分1q+中1q获得（3个1q拷贝）与1q扩增（≥4个1q拷贝）对NDMM患者的预后作用，可能进一步改善风险分层。

○ 这项分析中，R-ISS中的t（14；16）预测OS的作用显著，但预测PFS的作用不显著，因此未纳入R2-ISS评分。

○ R2-ISS的主要局限性是符合移植条件（TE）的患者，特别是在训练集中，比不符合移植的（NTE）患者更有代表性。由于需要长期随访以建立影响OS的预后模型，因此目前无法在接受新药联合治疗（如含卡非佐米的治疗方案以及包括单克隆抗体的三联和四联治疗）的患者中验证R2-ISS。

○ R2-ISS未来还需要长期随访并在更多患者人群中评估以进一步改进：

①R2-ISS评分已在入组临床试验的NDMM患者中验证，未来还应在真实世界的患者中进行验证；

②未来还需进行长期随访，在接受新联合治疗的患者中验证R2-ISS；

③高灵敏度评估的微小残留病（MRD）阴性结果被证明可以克服基线预测风险因素带来的不良预后，通过将R2-ISS和MRD结合，可以在大量NDMM患者中实施依据风险和MRD进行治疗选择的策略；

④探索R2-ISS评分在复发/难治性MM患者中的价值。

专家点评

2015年R-ISS危险分层体系的发布为临床医生提供了对MM患者进行预后分期的工具，相比于ISS分期系统，R-ISS分期系统整合了MM患者的遗传学背景、肿瘤负荷以及肾损害指标，可以更加准确地反映患者的预后情况。近年来的研究发现，染色体1q+在初发MM患者中的发生率高达40%以上，而且被证实为MM患者的独立预后因素。但是，R-ISS分期体系中并未包含这项遗传学异常，因此对R-ISS分期系统进行重新修订显得意义重大。本文通过对多个大规模MM临床研究的长时间生存分析及验证，制定了新的MM危险分层体系——R2-ISS，新的分期系统中纳入了遗传学1q+、去除了相对少见且对PFS意义有限的t(14;16)，结合权重积分累加的分期方法，更为精准地将MM患者分为4个预后组，这样的危险分期也更加利于精准治疗的实施。但是，任何分期系统都有不足之处，对MM危险分层体系的不断探索才是文章的重大意义所在。随着对MM发病机制的不断认识和治疗药物、治疗手段的不断发展，MM危险分层体系也应与时俱进，适应临床需求。

专家简介

魏永强 教授

• 南方医科大学南方医院血液科副主任，淋巴瘤和浆细胞疾病亚专科主任

• 副主任医师、医学博士、硕士研究生导师

• 中华医学会血液学分会第十一届委员会浆细胞疾病学组 委员

• 中国医师协会血液科医师分会多发性骨髓瘤专业委员会 委员

• 中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会骨髓瘤与浆细胞疾病学组 委员

• 中国老年医学学会血液学分会多发性骨髓瘤学术工作委员会 委员

• 广东省医学会血液学分会 委员

• 广东省免疫学会血液免疫学专业委员会 常务委员

• 广东省健康管理学会血液病专业委员会 常务委员

• 广东省精准医学应用学会淋巴瘤分会 常务委员

• 广州抗癌协会血液肿瘤专业委员会 常务委员

MAT-CN-2212657

排版：游士

执行：游士

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