张亚晶教授谈NHL治疗进展：分类分层精准诊治，CAR-T疗法前景可期

非霍奇金淋巴瘤（NHL）是淋巴瘤分类中最大的亚类，分型众多，异质性强，随着新药物和新疗法的不断问世，NHL的诊疗策略也随之持续迭代。本期我们邀请中国人民解放军总医院生物治疗科张亚晶教授，聚焦NHL治疗，结合领域发展和团队经验与成果，为大家梳理和解读相关进展，指导临床实践。

靶向免疫新疗法不断涌现，NHL疗效水平拾级而上

近年来，由于居民健康体检意识的增强、检查设备的进步和普及、远程会诊的兴起等因素，我国NHL检出率明显升高。从国内外各大学术会议中可以看到，NHL治疗的新药物、新手段、新型联合方案层出不穷，治疗理念、模式也在不断发展，愈加精准化、个体化，总体有效率、患者生存期和生活质量持续改善，尤其在复发/难治性（R/R）NHL的治疗方面更为突出。

以NHL中最常见的弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为例，其一线治疗经典方案R-CHOP的缓解率为60%~65%，未能缓解者多为原发耐药或患者耐受性问题无法完成足剂量足疗程治疗。前些年，R-CHOP的标准治疗地位一直未能有新药挑战成功。

对于一线治疗失败的NHL患者，自体造血干细胞移植（ASCT）的首选地位多年来也不可撼动，但随着新药、新疗法的涌现，接受ASCT的患者比例已有所下降，主要由于挽救化疗缓解率有限、患者难以耐受而无法达到ASCT条件或无法顺利过渡到移植等原因；另外，如果ASCT前无法达到完全缓解或者很好的部分缓解，移植后复发几率也很高。如今，嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、抗体类免疫治疗药物、抗体药物偶联物（ADC）、核输出蛋白抑制剂、不同靶点的小分子靶向药物等在二线及后线治疗中应用比例逐渐上升，“无化疗/去化疗（Chemo-free）”策略已成为当下热点。

在一众热潮中，CAR-T细胞治疗尤为瞩目。基于CAR-T疗法，“CAR-T+”策略、“CAR-X”疗法（如CAR-NK、CAR-M、CAR-γδT等）逐渐拓展，T细胞受体基因工程改造的T细胞（TCR-T）疗法研究也如火如荼。

免疫检查点抑制剂方面，除既往的PD-1/PD-L1抑制剂、细胞毒 T 淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）抑制剂以外，淋巴细胞激活基因-3（LAG-3）单抗也已问世。

随之而来的新课题也摆在我们面前，经过新药物、新疗法治疗后复发的患者，后续应如何治疗、全程管理应如何规划和布局，这些都有待我们不断去思考和探索。

B-NHL治疗高速发展，T-NHL突破相对困难

NHL根据细胞起源分为B细胞、T细胞和自然杀伤（NK）细胞三类，其中B-NHL最常见、占比约为70%。从目前的新药研究概况可以看到，大多数都集中于B-NHL，一方面由于B-NHL患者数量和需求庞大，另一方面是由于B细胞靶点明确（CD19/CD20/CD22等）、特异性强、容易“锚定”，而T-NHL靶点特异性有限，靶向、免疫治疗时易出现“自杀”现象，干扰治疗的有效性和安全性。CAR-T治疗目前也是在B-NHL领域应用更多，疗效更为确切。

T-NHL领域，以外周T细胞淋巴瘤（PTCL）常见的间变大细胞淋巴瘤为例，CD30可能是一种较好的靶点选择，靶向CD30的药物显示了很好的疗效。

T-NHL免疫微环境与B-NHL差异也很大，表观调控是其治疗机制之一，如靶向表观基因组的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂西达本胺等。总体来讲，T-NHL治疗选择不如B-NHL丰富，疗效突破也显得更为困难。

惰性与侵袭性分而论治，全程布局是“博弈”核心

根据肿瘤生物学行为特性，NHL又可分为惰性和侵袭性两大类，两者治疗思路迥异。侵袭性NHL治疗强调“强”和“快”，由于肿瘤恶性程度高、进展快，需要通过高强度的治疗在短时间内有效控制疾病、达到缓解，并加以巩固维持。

惰性NHL治疗窗口期则较宽，治疗所需强度略低；尽管这类患者生存期都很长，但惰性NHL很大程度上具有不可治愈性，复发风险也较高，因此在初治时就需考虑到复发后的治疗策略。同时，惰性NHL患者对生活质量往往有更高的需求，越来越多地选择“Chemo-free”方案，例如慢性淋巴细胞性白血病（CLL）、套细胞淋巴瘤（MCL）的一、二线治疗中，靶向药物都已成为国内外指南推荐的标准方案。

R/R NHL治疗策略：精准分层个体化，新型疗法合理前移

R/R NHL治疗是临床难点，不同的复发次数和程度、不同的难治性质（原发性/继发性），治疗策略制定也不尽相同。对于原发难治性病例，一线标准化疗原发耐药，可考虑将CAR-T等新型疗法的介入时机前移。ZUMA-12研究即是探索了CD19 CAR-T用于高级别B细胞淋巴瘤（HGBL）患者一线治疗的疗效。ZUMA-7研究证实了CD19 CAR-T用于一线治疗后12个月内复发的DLBCL患者二线治疗的价值。

对于一线治疗获得完全缓解（CR）并持续较长时间后复发的患者，二线化疗尚有一定的有效率，挽救化疗、ASCT都是可以考虑的选择。随着复发次数的增加，治疗难度也越来越大，患者耐受性、骨髓功能、脏器储备等逐渐下降，限制了方案强度，且处于此阶段的患者，即使是有效治疗方案，应答率及缓解持续时间也有限。

R/R NHL治疗方案制订中，重点需要考量以下几方面因素：

其一，详细追溯既往治疗药物，判断其对药物的敏感性。

其二，评估高危因素（ECOG PS评分、IPI评分、乳酸脱氢酶水平等）。

其三，关注免疫组化结果中特殊的抗原表达。

其四，可以利用二代基因测序（NGS）检测突变基因、筛选治疗靶点，根据不同变异的不同临床提示意义选择药物。

例如，存在KMT2D、CREBBP等表观相关的基因变异，提示可以选择表观遗传学药物联合；携带MYD88、CD79B基因变异，则提示可选择BTK抑制剂；TP53突变提示预后不良。

其五，每一次复发都需要重新全面评估，肿瘤的“时空异质性”不可忽视。总体而言，精准分层之后才能实施个体化的有效治疗，为患者争取最佳获益。

CAR-T细胞治疗：进展、经验、挑战与期待

CAR-T疗法兴起以来，本中心也基本与国际同步，开展了多种靶点的单靶或双靶CAR-T治疗研究和实践，包括不同靶点的CAR-T序贯、及其他新药的联合等，围绕何时用、怎样用的问题，为不同的患者探索最佳的方案，力求将CAR-T的临床获益最大化。

尽管CAR-T治疗目前已取得了突破性进展，但有待解决的问题、需要重视和关注的问题、以及值得期待的方向还有很多。

其一，如何进一步提高CAR-T疗效和安全性，研究者们也一直在探索各种改良的方法，但能否克服目前临床应用存在的问题，尚待验证。

其二，CAR-T较传统治疗的确大幅提升了有效率，80%~90%的患者能够从中获得缓解，但仍有10%~20%的患者会原发抵抗，那么这部分患者又该如何治疗？抵抗的原因是什么？这都是需要回答的问题。本团队在韩为东教授带领下，前期研究中通过全基因组CRISPR/Cas9筛选技术发现NOXA是B-NHL接受CAR-T治疗抵抗的关键基因，研究成果于今年4月发表于Nature旗下子刊Signal Transduction and Targeted Therapy（实时影响因子35分），且进一步研究发现临床可及的HDAC抑制剂西达本胺可通过上调肿瘤中NOXA的表达，解除肿瘤细胞对CAR-T细胞的抵抗（Yan X, et al. Signal Transduct Target Ther,2022,7(1):98.）。

其三，我们在实践中看到，高肿瘤负荷的患者接受CAR-T治疗后的无进展生存期（PFS）明显短于其他患者，CAR-T前的减负方案也是提升这部分患者获益的关键环节，本团队也摸索出较为成熟的强化预处理方案等改良策略。

其四，CAR-T细胞回输后不良事件的监测和处理是确保安全性的重要方面，本团队携手国内多中心专家共同编写了专著《CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理路径指导原则》和2021年发表于《转化医学杂志》的《CAR-T细胞治疗NHL毒副作用临床管理专家共识》，为广大同道提供了系统性的指导和参考。

其五，部分患者（例如经过多线治疗者）由于自身T细胞功能和数量问题，CAR-T细胞无法成功制备，而CAR-NK、CAR-γδT的制备不依赖患者自身，“货架式”存储能够即时使用，解决了细胞来源问题。从目前文献数据来看，疗效似乎不如CAR-T，但对这部分人群还是具有非常重要的实用价值。

综上，CAR-T治疗研究和实践进展令人鼓舞，需要克服的挑战和瓶颈不少，留给我们的希望也很多，将至已至，未来可期！

专家介绍

张亚晶

中国人民解放军总医院

中国人民解放军总医院生物治疗科；主任医师，副教授，硕士生导师；医学博士，博士后；北京市科技新星。

以第一负责人主持国家自然科学基金等省部级课题5项；以第一作者在Blood、Leukemia等杂志发表多篇SCI论文，累积影响因子80余分；曾获南粤科技创新优秀论文一等奖，解放军总医院科技进步二等奖；中国研究型医院生物治疗专业委员会委员。

主要研究方向：肿瘤免疫治疗在淋巴瘤中的应用研究。

编辑 | 赵薇

审核 | 张亚晶