镰状细胞病基因治疗的最新研究

正如研究人员所发现的，在研究人类遗传疾病时，选择正确的动物模型会带来所有不同。

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镰状细胞病（SCD）是一种衰弱的疾病，影响一些非洲国家多达40%的人口。它是由制造血红蛋白的基因突变引起的，血红蛋白是红细胞中携带氧气的蛋白质。

有朝一日，通过基因编辑来治疗这种疾病——通过恢复一种名为胎儿血红蛋白的健康形式的血红蛋白的产生，这种血红蛋白通常仅在女性子宫中由身体产生。

但一项测试这种有前途的小鼠新疗法的新研究发现，科学家在人类身上尝试这种治疗方法还有很长的路要走。该研究已发表在《疾病模型和机制》上。

健康的红细胞（RBC）的形状类似于甜甜圈——但有一个凹痕而不是洞。

在镰状细胞病中，当红细胞不携带氧气时，异常的血红蛋白会扭曲红细胞的形状。相反，镰状红细胞是C形的，就像被称为“镰刀”的农具一样，它们变得坚硬粘稠，并更早死亡。

由于其形状，镰状红细胞在穿过小血管时可能会卡住并停止血流。这导致患者遭受剧烈疼痛、器官损伤和预期寿命下降。

虽然目前的治疗减少了并发症，延长了受影响儿童的预期寿命，但大多数儿童仍然过早死亡。

红细胞是由骨髓中的造血干细胞制成的。这些干细胞能够发展成一种以上的细胞类型，这个过程被称为造血。

研究人员希望编辑这些干细胞的基因，以便它们产生带有胎儿血红蛋白而不是异常蛋白质的红细胞，并可以重新引入体内以缓解SCD的症状。

不幸的是，他们发现，尽管两种类型的实验室小鼠有镰状细胞病的症状，但它们的胎儿血红蛋白基因和周围的DNA配置不当，这使得干细胞治疗无效甚至有害。

这些被称为“伯克利”和“其它”的小鼠以不同的方式进行基因工程，以携带几种人类血红蛋白基因（取代小鼠基因），因此科学家可以在动物模型中研究镰状细胞疾病。

研究人员从小鼠身上取出干细胞，并使用CRISPIR-Cas9试图打开健康的胎儿血红蛋白基因。然后，他们将重新编程的干细胞放回小鼠体内，并监测动物18周，以了解治疗对它们的影响。

令人惊讶的是，70%的伯克利小鼠死于治疗，只有3.1%的干细胞激活了胎儿血红蛋白的产生。另一方面，治疗没有影响其它小鼠的存活率，甚至激活了57%红细胞中的胎儿血红蛋白基因。

这显示了伯克利小鼠干细胞中持有DNA的细胞核。绿点和红点显示了这种新的基于干细胞的镰状细胞疾病基因疗法编辑的DNA。这些彩色点说明了编辑后DNA片段的异常增益或丢失。

即便如此，产生的胎儿血红蛋白水平也比在实验室生长的人类细胞中使用这种方法时低7到10倍，并且不足以减少镰状细胞疾病的临床症状。

美国圣犹大儿童研究医院血液学系主任、高级作家Mitchell Weiss博士表示：“他们意识到他们对这些小鼠的基因结构了解不够”。

研究人员对小鼠的血红蛋白基因和周围DNA进行了测序，发现伯克利小鼠没有突变人类基因的单个副本，而是随机排列的、破碎的人类镰状细胞疾病基因的22个副本和人类胎儿血红蛋白的27个副本。

这造成了可见的致命影响，这意味着小鼠将来不能用于测试这种治疗方法。

研究团队的发现将帮助使用伯克利和其它小鼠的科学家决定使用哪种来解决他们与镰状细胞疾病或血红蛋白有关的具体研究问题。

“此外，这项工作提醒科学家仔细考虑他们正在研究人类疾病并找到适合这项工作的老鼠的遗传学”。

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