CAR-T：血液瘤患者的福音，异体技术突破正在来临

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　　CAR-T 疗法，全称为Chimeric antigen receptor T cells，嵌合抗原受体T 细胞免疫疗法，是指经过基因工程改造过的，可以表达特定T 细胞受体，用于免疫治疗的一类T 细胞。CAR-T 中的嵌合抗体给予了改造后的T 细胞识别特定蛋白的能力，嵌合一词的解释是因为其抗体既具有抗原识别功能也具有T 细胞激活功能。CAR-T 细胞源既可以是 CD4+ 也可以是 CD8+，两种细胞类型的比例为 1:1，可提供协同抗肿瘤作用。CAR-T 细胞可以来源于患者自身血液中的 T 细胞（自体），也可以来源于另一个健康供体的 T 细胞（异体）。

　　自体CAR-T 细胞是从患者血液中获取T 细胞，再通过带有对CAR 结构编码的质粒的病毒载体转染等方式，使得CAR-T细胞具有靶向目标细胞的能力，进而实现疾病治疗。自体CAR-T不是常规意义上的药品，而是一种个性化治疗技术，需要病人自身的T细胞在体外转导-扩增-回输，病人等待治疗的时间长达3星期。而同种异体CAR-T 细胞来源于同种异体来源或是从iPSC 来源的T 细胞，又被称为通用型CAR-T细胞，往往需要借助免疫抑制剂等手段联合治疗以克服免疫排斥等副作用。通用型CAR-T细胞与传统药品基本没有区别，其生产成本更低、可立即给药、使用/分发/存储方式与抗体药物类似。它能够降低成本，缩短患者等待时间，适用患者范围更广，不受治疗中心分布限制，因此能够解决自体CAR-T临床应用中的主要问题，有望成为更多患者的选择，是未来CAR-T的重要发展方向。

　　在临床应用方面，目前CAR-T 疗法大多数的临床试验主要集中在血液瘤。CD19 仍然是最流行的抗原靶点，其次是 BCMA。相比于血液瘤，CAR-T 在实体瘤中的应用有限。原因包括：（1）因实体瘤的异质性，找到仅在癌细胞上高度表达的抗原具有相当的难度。（2）CAR-T 细胞不能有效地运输到实体瘤块的中心，而且肿瘤微环境会抑制 T 细胞活性。从全球范围来看，目前上市的产品均是针对CD19 和BCMA靶点，其中产品销售收入呈现出良好的增长趋势；随着两款CAR-T产品在国内的获批，特别是传奇生物BCMA CAR-T 获FDA 批准，国产免疫细胞治疗技术已迈上国际舞台。

　　一

　　最新研究进展

　　1、市场预测：根据Frost & Sullivan 的数据，全球CAR-T 细胞治疗市场从2017 年的0.1亿美元增长到2019 年的7 亿美元和2020年的11 亿美元，预计未来几年将加速增长，2024 年将扩大至66 亿美元，2019年至2024 年复合年增长率预计为55.0%。预计2030 年市场将进一步增长至218亿美元，2024 年至2030 年复合年增长率预计为22.1%。

　　2、靶点情况：据不完全统计，目前在研药物数量800余种，根据靶点的研究数量，依次是：CD19、BCMA、CD22、MSLN、CD20、PD1、EGFR、CLDN18.2、GPC3、GD2。

　　3、企业情况：根据研究数据，国内公司表现抢眼，其中雅科生物布局CAR-T数量约27个、Celgene约21个、Novartis约15个、传奇生物14个、Avalon GloboCare 14个、凯地医疗13个；此外，布局CAR-T的国内企业还包括朗森生物、科济药业、波睿达生物、驯鹿医疗、博生吉、精准生物等。

　　4、 II期及以上阶段药物研发情况：

　　二

　　重点企业及药物介绍

　　1、复星凯特：阿基仑赛

　　阿基仑赛（商品名奕凯达，英文商品名Yescarta，通用名简称Axi-Cel）是复星凯特引进美国Kite 公司全球第二个获批的CAR-T 产品Yescarta，获授权在中国进行本地化生产，于2021 年6 月23日首个获药监局批准上市的靶向CD19 的产品。阿基仑赛是通过慢病毒载体转导，包含胞外鼠源抗CD19 单抗、胞内CD3 ζ信号结构域及CD28 共刺激结构域的靶向CD19 的CAR-T产品。2022 年4 月，FDA 批准了Yescarta 用于一线化疗免疫疗法难治或一线化疗免疫疗法后12 个月内复发的大B 细胞淋巴瘤成年患者。此次批准是基于的ZUMA-7 研究结果，这项大型随机、全球多中心的III 期研究，共有359 个患者纳入分析，在无事件生存期（EFS）、客观应答率（ORR）、总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）等指标上，单次注射的CAR-T 药物显著优于传统的标准疗法（Standard of Care）。自此，临床优先级提高到一类推荐，是CAR-T 疗法发展过程中的一次里程碑。

　　2、传奇生物：西达基奥仑赛

　　西达基奥仑赛（英文商品名CARVYKTI ，通用名简称Cilta-cel，研发代号JNJ-4528）是全球范围内继idecabtagene vicleucel （Abecma ）后第二款上市的靶向BCMA的CAR-T 药物，2022 年2 月获得FDA 批准上市，用于复发性或难治性多发性骨髓瘤，也是首款在美国上市的国产CAR-T药物。西达基奥仑赛由慢病毒载体转导，CAR 包含两种来源的单域抗体（sdAbs）、胞内CD3 ζ信号结构域及4-1BB共刺激结构域。2021 年12 月，强生与传奇生物在ASH 更新了Ib/II 期临床研究CARTITUDE-1的数据，在中位随访18 个月过程中，97 名受试者整体ORR达到97.9%，其中80.4%的患者实现了完全缓解（sCR）（注：2022 年2 月28 日FDA 更新的sCR 数据为78.4%）。18 个月PFS 和OS 分别为66.0%和80.9%。中位CRS 发生时间是7 天，大部分程度较轻。在FDA 上市监管书里所展示的ORR，sCR等有效性数据来看，CARVYKTI 相较于Abecma的优势更明显。

　　3、科济药业：CT041、CT053

　　CT041是全球潜在同类首创Claudin18.2 CAR-T，目前处于II期临床阶段，正在开发用于治疗胃癌、胃食管交界处癌、胰腺癌。根据最新的研究数据，在一项单臂、开放标签的1b期试验在美国6个中心，针对之前接受过至少两种前线系统治疗的胃癌/食管胃结合部腺癌（GC/GEJ）患者以及至少接受过一种前线治疗的胰腺癌患者开展的试验中，显示已有14例患者入组（5例患有胃癌/食管胃结合部腺癌，9例患有胰腺癌），既往中位治疗线数为3线（范围1-5），且共接受了18个周期的CT041治疗。结果显示，在胃癌/食管胃结合部腺癌患者的分组中， ORR为60%，其中1例患者实现了CR；此外，在80%（4/5）的疾病稳定（4例胰腺癌患者）患者中观察到了肿瘤的缩小；中位缓解持续时间（mDOR）和中位无进展生存期（mPFS）尚未达到；接受DL3的两例患者在数据截止日期前尚未进行肿瘤疗效评估。在DL1和DL2中观察到剂量依赖性反应，其中在DL1中观察到的ORR为16.7%，疾病控制率（DCR）为50%；在DL2中观察到的ORR为33.3%，DCR为83.3%。

　　CT053是全人BCMA CAR-T，目前处于II期临床阶段，正在开发用于多发性骨髓瘤。根据在美国血液学会（ASH）年会上公布的数据，其中包括了（1）一项在中国开展的Ⅰ/Ⅱ期研究（LUMMICAR-1）的持续有效性和安全性结果，和（2）在复发/难治多发性骨髓瘤（R/R MM）受试者中的高危因素汇总分析。结果显示：（1）截至2021年7月8日，14位既往经多种治疗的R/R MM患者接受了CT053输注。3名患者接受了1.0×108 CAR-T细胞；11名患者接受了1.5×108 CAR-T细胞。所有的患者都接受过至少三种前线治疗方案，前线治疗方案的中位数为6。其中，50%（7/14）的患者具有高危细胞遗传学异常，14.3%（2/14）的患者伴有髓外病变（EMD），以及14.3%（2/14）的患者伴有国际分期系统（ISS）III期。在安全性上，总体耐受性良好，无≥3级细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性发生，无剂量限制性毒性（DLT）和治疗相关死亡事件发生。未检测到药物免疫原性（2）在中位随访13.9个月中，ORR为92.1%（35/38），其中78.9%（30/38）的患者达到CR/sCR，86.8%（33/38）的患者达到VGPR及以上。mPFS和mDOR分别为22.7个月和24.0个月。在安全性上，无DLT或者治疗相关死亡事件发生。1级或2级的CRS发生率为73.7%，且没有≥3级的CRS发生。仅1例（2.6%， 1/38）患者发生3级神经毒性（癫痫），且经甲泼尼龙治疗后完全恢复，该患者ISS III期，合并EMD。

　　4、Precision BioSciences：PBCAR0191

　　PBCAR0191是Precision BioSciences研发的首款异体CAR-T产品，利用ARCUS技术敲除异体CAR-T细胞中编码TCR的基因，以避免移植物抗宿主病，同时利用AAV转入靶向CD19的CAR，插入ARCUS编辑位点，用于杀伤CD19+的肿瘤细胞。目前，处于临床I期阶段，正在开发用于非霍奇金淋巴瘤和B细胞急性淋巴细胞白血病。2022年6月，Precision BioSciences公布了PBCAR0191最新的临床试验结果。对两个队列的分析结果显示，截至2022年5月31日，共有11名CD19 CAR-T复发B-NHL患者可进行评估，第28天ORR达到100%（11/11），其中8例（73%）患者达到CR，6名可评估的患者中3例（ 50% ）患者DoR超过6个月，11例患者中仍有6例（55%）持续响应。一例达到CR的患者维持时间已超过18个月。在New Cohort的5例可评估患者中，ORR为100%，CR为100%，一例患者死亡，其余4例仍维持CR状态。

　　5、Adicet Bio：ADI-001

　　ADI-001是由Adicet Bio开发的一款靶向CD20的同种异体CAR-γδ T细胞，其细胞来源并不是一般CAR-T疗法较多采用的αβ T细胞，而是占T淋巴细胞的0.5%-5%的γδT细胞，目前正在开发用于治疗非霍奇金淋巴瘤。ADI-001表面的T细胞受体(TCR)由γ链和δ链组成，不需要与主要组织相容性复合物(MHC)分子结合，并且不需要通过抗原提呈细胞(APC)，因此通常认为其不具有移植物抗宿主反应（GVHD），免疫原性较低。根据ASCO公布的数据，28天治疗后，ORR为67%，且所有ORR患者均转化为CR（67%），整体治疗效果优异。78%的副作用为1-2级，33%的CRS率（1-2级），安全性表现良好。

　　6、精准生物：MC-1-50

　　MC-1-50是由精准生物开发的新一代CAR-T，目前正在开发用于B细胞急性淋巴细胞白血病、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤。MC-1-50是基于基于快速CAR-T 生产平台PrimeCAR开发，可以在48小时内产生CAR-T细胞，并配合严密的质控体系，能够实现患者7天内完成细胞输注，减少患者等待时间，同时极大提高生产效率、降低生产成本。根据ASCO公布的数据，截至2022年2月10日，有13例r/r B-ALL患者接受了MC-1-50治疗，入组患者的平均骨髓瘤荷达到58.4%，治疗过程中未发现剂量限制性毒性。84%的患者发生了CRS，其中1级CRS 7例(54%)，2级CRS 4例(30%)，未观察到≥3的CRS。一例患者(7%)发生1级ICANS，未发生≥2级ICANS。

　　7、亘喜生物：GC012F

　　GC012F是由亘喜生物开发的新一代CAR-T，利用独有的FasTCAR技术，具备“次日完成生产”优势，目前正在开发用于多发性骨髓瘤。根据ASCO公布的数据，入组28例患者分别接受了GC012F三种剂量水平的单次输注治疗。在所有可进行微小残留病灶（MRD）疗效评估的患者中，100%（27/27）的患者达到了MRD阴性；75%（21/28）的患者达到了微小残留病灶阴性-严格意义上的完全缓解（MRD- sCR）。

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