曾春雨团队揭示DYRK1A通过组蛋白修饰调控心肌再生

急性心肌梗死是临床上常见的急危重症，受到现代生活节奏加快、不良生活饮食习惯以及老龄化的影响，其发病率逐年上升。虽然药物溶栓和经皮冠状动脉介入等血管再通治疗的广泛应用使心肌梗死患者急性期死亡率有所降低，但幸存患者由于心肌细胞大量丢失，后期仍不可避免地出现心力衰竭。心肌细胞丢失是心肌梗死后发生心力衰竭的重要物质学基础，如何实现心梗后心肌细胞的有效修复与再生是降低心梗后心衰发生率的关键。近年来，大量证据发现新生哺乳动物心肌细胞具有较强的增殖能力，可以修复心脏损伤，但成年后心肌细胞增殖能力急剧下降。阐明成年心肌细胞增殖的调控机制并开发激活心肌再生及修复的有效措施，成为摆在科研人员面前的重要课题。

陆军军医大学陆军特色医学中心（大坪医院）心血管内科曾春雨、吴庚泽团队长期致力于心肌重构及损伤修复的调控机制研究。2022年7月7日，该团队历时近五年在eBioMedicine杂志上发表了题为Inhibition of DYRK1A, via histone modification, promotes cardiomyocyte cell cycle activation and cardiac repair after myocardial infarction的文章，揭示了双底物特异性酪氨酸磷酸化调节激酶1A（DYRK1A）调控心肌细胞增殖，影响心梗后心脏修复的作用及分子机制。

研究发现，小鼠心肌DYRK1A表达在成年后显著增加，且心肌梗死后进一步上调。团队进一步构建了DYRK1A条进性敲除转基因小鼠并进行心肌梗死造模，发现敲除心肌细胞DYRK1A后，其细胞周期活性显著上调，体外活细胞成像培养观察到心肌细胞胞质分裂显著增加。同时，心肌梗死后心脏收缩功能明显改善，心脏纤维化也得到显著缓解。转录组测序分析发现，敲降心肌细胞DYRK1A后大量细胞周期相关基因表达上调，提示DYRK1A广泛调控这类基因表达。有趣的是，敲降心肌细胞DYRK1A后，具有转录激活作用的组蛋白修饰H3K4me3和H3K27ac在这些基因启动子区的富集增加。团队通过免疫共沉淀结合蛋白质谱鉴定技术发现，DYRK1A可直接结合并磷酸化参与组蛋白甲基转移酶复合体的关键分子WDR82和组蛋白乙酰基转移酶KAT6A，进而影响组蛋白修饰H3K4me3和H3K27ac。最后，团队还发现DYRK1A的小分子抑制剂有类似基因干预的促心肌细胞增殖效应，尤其以骆驼蓬碱Harmine的作用最强。Harmine可显著提升小鼠心肌梗死后心肌细胞周期活性，减轻心脏收缩功能恶化和心脏重构，提示DYRK1A具有潜在的药物转化前景。

该研究揭示了DYRK1A对心肌细胞增殖和心脏损伤修复的调控作用，同时阐明了组蛋白修饰是其发挥作用的关键分子机制，为心梗后心肌修复与再生提供了潜在靶点。

陆军军医大学大坪医院心血管内科兰聪博士（现为西部战区总医院心血管内科主治医师）、陈彩宇实验员、瞿爽博士和曹念博士为本文第一作者；陆军军医大学大坪医院心内科曾春雨教授、吴庚泽教授，重庆医科大学第二附属医院徐在成博士为本文通讯作者。

https://www.thelancet.com/journals/ebiom/article/PIIS2352-3964(22)00320-6/fulltext

制版人：十一

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