维炉业话第十四话：PPF新概念袭来，如何助力ILD管理更上一层楼？

*仅供医学专业人士阅读参考

PPF定义的提出非常重要，可以早期识别具有进展风险的患者，给予精准治疗

过去的一年我们仍然笼罩在疫情的阴霾之下，但纵然有万般艰难，医学的进步不会停止，针对间质性肺疾病（ILD）这一诊治面临重大挑战的疾病，学界从疾病概念、诊断方法到治疗理念，在多方面都做出了进一步的更新探讨。基于此，“维炉业话”栏目第十四期重磅邀请浙江大学医学院附属第二医院李雯教授、浙江大学附属邵逸夫医院吴晓虹教授、浙江大学医学院附属第二医院薛静教授，一同讨论ILD诊治的相关话题，看ILD诊治如何百尺竿头，再进一步。

不同科室患者均应警惕ILD风险

ILD通常以炎症和肺纤维化为特征，其中肺纤维化病变不容忽视。吴晓虹教授首先指出，呼吸科常见的ILD——特发性肺纤维化（IPF）患者主要表现为限制性通气功能障碍、弥散量降低伴低氧血症。由于存在弥散功能障碍，患者静息时氧分压可能正常，但活动后氧分压明显降低。

高分辨率计算机断层扫描（HRCT）是IPF的重要检查手段，当影像学存在普通型间质性肺炎（UIP），即胸膜下、基底部分布为主的网格影和蜂窝状影，伴（或不伴）牵拉性支气管扩张时，需要考虑IPF可能。IPF患者还可能存在轻度的纵隔淋巴结肿大。

目前我们发现部分病毒感染与IPF存在关联，有荟萃分析提示EB病毒（EBV）感染、巨细胞病毒（CMV）感染均和IPF发生风险增加呈正相关 [2] 。新型冠状病毒肺炎（COVID-19）同样为病毒感染所致，也有过感染后发生IPF的报道，因此建议应持续做好COVID-19预防，ILD患者尤为如此，一旦合并病毒感染，可能出现病情急性加重，影响预后。

李雯教授指出，除了呼吸科外，风湿免疫科也常见ILD患者，结缔组织病（CTD）患者是并发ILD的高危人群，易发展为CTD-ILD，且预后较差，比如系统性硬化病（SSc）相关ILD（SSc-ILD）患者中位生存期仅8.8年[3]。

薛静教授进一步指出，作为一种全身性CTD，SSc会导致皮肤和内脏的病变，其中就包括肺部病变，而血管病变和纤维化也在其中发挥重要作用。SSc-ILD典型临床症状包括干咳、胸闷、活动后气促、呼吸困难等，当出现多系统受累表现时，还可出现食管扩张、肾脏危象等。然而目前尚无诊断SSc-ILD的具体标准，常需要风湿科、呼吸科、放射科、检验科等多学科协作对患者进行诊断。

从PF-ILD到PPF，精准治疗理念获体现

近年来，学界对ILD的认识也在不断深入，例如除IPF患者外，其他ILD患者也会出现肺部纤维性病变，因此学界提出了进行性纤维化性ILD（PF-ILD）概念，吴晓虹教授指出，患者接受治疗后24个月内满足以下任一标准即可诊断PF-ILD：①用力肺活量（FVC）相对下降≥10%，FVC相对下降≥5%，肺一氧化弥散量（DLco）相对下降≥15%；②FVC相对下降≥5%，伴肺HRCT显示的纤维化增加；③FVC相对下降≥5%，伴症状进展；④症状进展，伴HRCT显示的纤维化增加。

但临床存在的困惑是，24个月的观察时间是否过长？诊断延迟是否会延误患者治疗？基于此，今年进行性肺纤维化（PPF）的定义被提出，以替代此前使用的术语PF-ILD，指出对于已知或未知病因（非IPF）的ILD患者，若存在肺纤维化影像学证据，在过去一年内满足以下三个标准中至少两个，且没有其他解释者，即可定义为PPF：①呼吸系统症状恶化；②1年内FVC绝对下降值≥5%，且DLco绝对下降≥10%；③存在疾病进展影像学证据，如牵引性支气管扩张和支气管扩张的严重程度增加、新增磨玻璃样阴影伴牵引性支气管扩张、新增网格影扩大、新增蜂窝状影或肺叶体积缩小。

薛静教授认为，ILD病因复杂，除IPF外，多种ILD患者可表现为快速进展型ILD，因此PPF定义的提出非常重要，可以早期识别具有进展风险的患者，给予更精准的治疗。例如CTD-ILD患者可能出现快速进展，通过风湿科和影像科、呼吸科医生的精诚合作，评估后可以给患者进行准确治疗。

更新迭代，抗纤维化治疗在ILD治疗中的地位

谈及ILD的治疗，李雯教授指出，ILD的发病机制涉及炎症、纤维化等多方面，其治疗方案在过去几十年也屡经变迁。20世纪，由于糖皮质激素未能有效改善IPF患者生存期以及泼尼松联合硫唑嘌呤治疗的细胞毒性等问题，国内外指南不再推荐糖皮质激素/硫唑嘌呤治疗，传统抗炎/免疫治疗逐渐退出历史舞台。

21世纪初，华法林、波生坦、西地那非等多种药物治疗IPF的临床研究均以失败告终。直至2001年，酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布进入我们的视线，其虽然最早被研发用于治疗肿瘤，但在临床开发过程中，发现尼达尼布具有治疗IPF患者的潜力，由此拉开了ILD抗纤维化治疗时代的帷幕。尼达尼布可延缓肺功能下降和降低急性加重风险，目前获批适应证包含IPF、SSc-ILD、具有进行性表型的慢性纤维化性ILD。

吴晓虹教授指出，既往IPF无有效治疗药物，无奈将肺移植作为“治本”治疗。尼达尼布等抗纤维化药物的问世，使得IPF治疗获得重要突破。尼达尼布可靶向作用于血小板衍生生长因子（PDGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）和血管内皮生长因子（VEGF）受体以及多种非受体酪氨酸激酶，可阻碍纤维细胞迁移和分化为成纤维细胞、成纤维细胞增殖和活化、成纤维细胞向肌成纤维细胞转化和胶原沉积，还可通过抑制淋巴细胞特异性蛋白酪氨酸激酶（Lck）发挥抗炎作用。因此可从抗纤维化和抗炎两方面发挥治疗作用。

TOMORROW研究[4]提示，对于IPF患者，尼达尼布组主要终点——FVC的年下降率是60 ml/年，而对照组是190 ml/年，差异明显。INPULSIS1、INPULSIS2研究汇总分析[5]显示，尼达尼布可显著减少肺功能年下降率达50%左右，同时可使疾病进展风险减少40%，大幅提高患者生活质量。

薛静教授认为，对于SSc-ILD患者，早期启动抗纤维化治疗并在整个治疗过程中应用此类药物非常重要，这是因为SSc-ILD患者病情是在不断进展中的。SENSCIS研究[6]证实，和安慰剂组比，尼达尼布显著减缓SSc-ILD患者FVC年下降率，延缓下降44%。两组之间的差值为41mL/年[6]。尼达尼布也因此成为全球首个获批SSc-ILD适应证的治疗药物。

另一项INBUILD研究[7]提示，对于不同病因的PF-ILD患者，应用尼达尼布可改善肺功能下降速度，降低PF-ILD患者急性加重或死亡率达33%。此结果提示我们，对于高进展风险的ILD患者，早期尼达尼布治疗也是有获益的。

未来可期，ILD诊治明天会更好

三位教授在总结中指出，在未来，落地ILD规范化诊疗项目、开展ILD多学科合作、运行ILD多学科诊治门诊、设计ILD中国真实世界研究、成立肺血管间质病学组等措施将更好地助力ILD诊治，而通过早诊早治，合理应用尼达尼布等抗纤维化药物，将有助于延缓患者肺功能下降趋势，延长生存期，减少急性加重可能，使患者能更好地迎接未来的生活。

参考文献：

1.特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识[J]. 中华结核和呼吸杂志, 2016, 39(006):427-432.

2.Sheng G, et al. Chest. 2020 May;157(5):1175-1187.

3.Fischer A, et al. J Rheumatol.2018; 45(2): 235-241

4.Richeldi L,et al.N Engl J Med 2011;365:1079-1087.

5.Richeldi L, et al. N Engl J Med 2014;370:2071-2082.

6.Distler O,et al.N Engl J Med.2019;380(26):2518-2528.

7.Wells AU,et al.Lancet Respir Med.2020;8(5):453-460.

PC-CN-103191 有效期2023年5月25日

此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场

*医学界力求其发表内容在审核通过时的准确可靠，但并不对已发表内容的适时性，以及所引用资料(如有)的准确性和完整性等作出任何承诺和保证，亦不承担因该些内容已过时、所引用资料可能的不准确或不完整等情况引起的任何责任。请相关各方在采用或者以此作为决策依据时另行核查。