黄鼎智教授：洛拉替尼优势再度扩大，充当肺癌ALK患者治疗中的重要角色

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洛拉替尼疗效再添新证！肺癌大咖权威解读2022 ASCO发布最新研究结果！

国家癌症中心2022年公布最新统计数据显示，肺癌发病率在中国仍居于首位，并以每年4.6%的速度增长 [1] 。其中非小细胞肺癌（NSCLC）约占肺癌的80%，间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性NSCLC占3%-7% [2] 。

近期，国内首款获批的第三代ALK-TKI——洛拉替尼备受关注。2022年美国癌症研究学会（AACR）大会重磅更新的洛拉替尼Ⅲ期临床试验CROWN研究数据显示，洛拉替尼用于初治ALK阳性NSCLC患者的疗效优于克唑替尼，且洛拉替尼用于基线伴或未伴脑转移（BMs）的ALK阳性NSCLC患者展现出令人满意的疗效[3]。在6月的2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了CROWN研究自中期分析后额外约18个月随访的更新数据，更新了该研究的结果[4]。

那么，三代ALK-TKI“扎堆”一线治疗后，临床上该如何选择？不同序贯治疗方案该如何选择？一旦洛拉替尼出现进展，后续治疗模式如何？现“医学界”诚邀天津市肿瘤医院黄鼎智教授解读洛拉替尼最新研究进展和临床应用思考，展望洛拉替尼未来研究方向。

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回顾AACR，洛拉替尼展现三大治疗优势

中位PFS未达到，3年PFS率创新高

黄鼎智教授认为，目前对新一代ALK-TKI药物的主要设计要求集中在2点： 药效更强以及强调对脑转移的控制，此外还需要评估药物的安全性。

首先，从2022 AACR发布的CROWN研究可见，本次随访截止随访时，洛拉替尼组3年的PFS率为63.5%，中位PFS超过36.7个月但仍未达到终点，PFS曲线未见明显下降趋势。黄鼎智教授认为，对上述数据的评价需要结合既往第一、二代ALK-TKI药物的相关数据的对比。

既往研究显示，阿来替尼三年PFS率大概在46.4%，布格替尼约在43%，洛拉替尼的该项数据目前是唯一一个超过60%的，且HR达到了0.19。目前，从统计学角度看CROWN研究数据，洛拉替尼的中位PFS有望超过50个月，虽然不同研究横向比较不够严谨，但基于上述数据，有理由认为洛拉替尼可能在延长PFS上具备优势。

强力控脑，颅内CR率达72.2%

其次，黄鼎智教授认为，AACR大会更新的CROWN研究数据显示，对于既往未接受过系统治疗的晚期ALK阳性NSCLC患者，无论基线伴或不伴脑转移，洛拉替尼都是较为理想的一线治疗选择。该研究显示，洛拉替尼组[3]中：

①基线伴脑转移患者的3年PFS率达50.3%，HR为0.21；

②意向治疗人群（ITT）人群中3年无颅内进展率达92.3%，HR为0.08；

③基线伴脑转移患者的3年颅内PFS率无进展率达72.8%；

④在基线有可测量脑转移的患者中，洛拉替尼组颅内客观缓解率（ORR）达83.3%，颅内完全缓解（CR）率高达72.2%。

不良反应可控，通过减量可有效控制

黄鼎智教授指出，当一种药物对脑转移控制效果好时，医生往往会担心药物对中枢神经系统的安全性。研究显示，中枢神经系统相关不良事件绝大部分为1-2级不良事件，可以通过暂停用药和减量得到有效控制。洛拉替尼组因不良事件而导致的永久停药率仅为7.4%，低于克唑替尼的9.9%。黄鼎智教授总结到，基于PFS、脑转移、安全性这3方面的评估，洛拉替尼在ALK-TKI药物中优势明显。

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ASCO更新CROWN研究数据，夯实洛拉替尼一线治疗地位

黄鼎智教授指出，CROWN研究在2022ASCO大会公布了最新研究结果。研究中值得关注的两项指标为——PFS1是指随机化入组到发生疾病进展/死亡的时间；PFS2是指从随机化入组，疾病进展接受后续序贯治疗后，因任何原因再次发生疾病进展/死亡的时间。

最新结果显示，洛拉替尼组未达到盲化独立中心评估（BICR）的中位PFS，克唑替尼组为9.3个月，洛拉替尼组与克唑替尼组的风险比（HR）为0.27。这意味着与克唑替尼组相比，洛拉替尼使疾病进展或死亡的风险足足降低了73%。洛拉替尼组中位PFS2未达到（3年的PFS2率为74%），克唑替尼组为39.6个月，洛拉替尼组与克唑替尼组的HR为0.45，这意味着与克唑替尼相比，洛拉替尼可降低55%后续治疗再进展或死亡的风险[4]。

关于洛拉替尼后续序贯治疗，22.1%的洛拉替尼组患者后续接受了≥1种系统性治疗，而克唑替尼组比例为70.1%。两组中大多数患者接受ALK-TKI作为首次后续治疗方案，其中洛拉替尼组占63.6%，克唑替尼组占93.2%；同时，两组分别有36.3%和2.9%的患者接受化疗作为首次后续治疗方案。从后续的ALK-TKI治疗上看，洛拉替尼进展后，常见选择为阿来替尼（57.1%）、克唑替尼（19%）、塞瑞替尼（14.3%）；克唑替尼组进展后，常见选择为阿来替尼（67.7%）、布格替尼（20.8%）[4]。

黄鼎智教授认为，在进行ALK-TKI靶向治疗时，临床医生需要考虑全程管理。ALK-TKI靶向治疗不同于EGFR，ALK-TKI药物治疗的有效率更高，肿瘤缓解时间更长，更重要的是，首次使用ALK-TKI进展后，能够序贯到其他ALK-TKI药物几率更大，因此全程管理合理布局不同代TKI非常重要。目前，已知洛拉替尼几乎可覆盖所有第一、二代ALK-TKI药物继发的耐药突变点。“那么随之而来的问题是：患者应先接受阿来替尼等第一、二代药物还是第三代药物洛拉替尼？谁为先，谁占后？”

研究数据显示既往一代ALK-TKI治疗进展后使用洛拉替尼的缓解率为73%，中位PFS为11.1个月；二代ALK-TKI治疗进展后使用洛拉替尼的缓解率为39%，中位PFS为6.6个月，OS为20.7个月。洛拉替尼作为“后手”使用，能很好地克服一、二代药物耐药突变点，同时上述数据也展示出洛拉替尼作为后续治疗选择的优势。

反之，洛拉替尼作为一线治疗进展后，序贯其他ALK-TKI药物治疗，是否能收获预期效果？目前CROWN研究中有33例患者接受洛拉替尼作为一线治疗，序贯二代ALK-TKI药物后其缓解率为28.6%，治疗持续时间为9.6个月。黄鼎智教授认为，从目前已知数据来看

一线治疗使用洛拉替尼序贯二代ALK-TKI药物的这一治疗方案仍可观察到一定疗效，但由于样本量太小，未来的研究需要进一步观察不同的序贯治疗方案疗效。黄鼎智教授强调，对于脑转移患者洛拉替尼存在明显优势，特别已经出现症状患者。因此，洛拉替尼有可能成为这类患者一线治疗的优选药物。

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洛拉替尼上市为中国患者带来药物可及性，未来可期

洛拉替尼获批上市及CROWN研究的成功，为未来开展更大样本量的中国洛拉替尼临床研究及真实世界研究铺平了道路。对于未来洛拉替尼在ALK阳性NSCLC领域的研究，黄鼎智教授提出3个研究方向。

“第一，耐药后治疗。任何药物都有产生耐药的风险，若洛拉替尼发生耐药，其继发耐药基因特征是怎样的？针对药物的不同特征，后续治疗该如何设计？

第二，洛拉替尼更多的治疗探索。对于广泛转移患者以及局晚期患者，洛拉替尼放在一线治疗是否具备全程管理的显著优势。其中，既往对于局部晚期患者，标准治疗是同步放化疗，今后是否考虑将战线前移，将洛拉替尼用于局晚期的患者？

第三、共突变人群的筛选。EGFR阳性患者可伴随共同突变，那么对于ALK也会存在这样的问题。对于这类患者，我们应当采用怎样的联合治疗方案？”

虽然上述研究方向暂缺充分证据，但黄鼎智教授认为这些研究方向具有一定潜力，期待未来更多相关研究成果的公布。

专家简介

黄鼎智 教授

肿瘤学博士、主任医师、博士研究生导师

天津医科大学肿瘤医院副院长

天津市抗癌协会秘书长

天津市抗癌协会肺癌专委会候任主任委员

中国老年保健协会肺癌专委会副主任委员

CSCO老年肿瘤防治专业委员会常委

国家肿瘤质控中心肺癌质控专家委员会委员

中国抗癌协会肺癌专业委员会委员

CSCO非小细胞肺癌专业委员会委员

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常委

北京肿瘤学会肺癌专业委员会副主任委员

天津市医疗健康学会肿瘤学专委会主任委员

ASCO AACR会员

《中国肿瘤临床》《 frontiers in oncology》 编委

参考文献

[1].Zheng, R., Zhang, S., Zeng, H., Wang, S., Sun, K., Chen, R et al. (2022). Cancer incidence and mortality in China, 2016. Journal of the National Cancer Center, 2(1), 1–9.

[2].Peng L, Zhu L, Sun Y et al. (2022). Targeting ALK Rearrangements in NSCLC: Current State of the Art. 12(April), 1–13.

[3].Benjamin J. Solomon, et al. Updated Efficacy and Safety From the Phase 3 CROWN Study of First-Line Lorlatinib vs Crizotinib in Advanced Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK)–Positive Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). AACR2022, Abstract #CT223

[4].2022 ASCO Annual Meeting. Progression-free survival with subsequent anticancer therapies from a phase 3 trial of lorlatinib in treatment-naive patients (pts) with ALK+ advanced non–small cell lung cancer (NSCLC). Abstract # 9069.

[5].Peters, et al. Alectinib versus Crizotinib in Untreated ALK-Positive Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017

[6].Camidge et al, 2019 ESMO Asia. Abstr LBA1.

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