燃烧吧脂肪！Nature揭示抗肥胖新策略

与储存能量的白色脂肪组织（WAT）不同，棕色脂肪组织（BAT）能以热量形式耗散能量，这一过程称为“产热”。激活或扩增BAT已成为有吸引力的减肥策略，但迄今为止开发的方法受限于疗效差或严重副作用。例如，使用肾上腺素能激动剂刺激BAT会出现显著的心血管副作用。

7月5日，由德国波恩大学研究人员领导的一项研究鉴定出一种可以燃烧脂肪从而抵抗肥胖的关键分子——肌苷（inosine），它是细胞凋亡过程中释放的代谢物。并且，研究进一步揭示了ENT1 蛋白通过调控BAT中的肌苷水平来影响能量消耗。降低 ENT1 蛋白水平能够促进能量消耗，抑制肥胖。

来源：Nature

BAT靶向治疗的发展受到了肥胖和衰老期间BAT丢失的阻碍。此外，BAT凋亡的机制和作用尚不清楚。为了更好地理解这一过程，作者首先对经历凋亡的小鼠棕色脂肪细胞上清液进行了非靶向代谢组学分析，发现其释放出一种特定的代谢产物，其中富含嘌呤代谢物，最多的之一是肌苷。它能刺激健康棕色脂肪细胞产热，并在体外促进成熟白色脂肪细胞褐变。

进一步研究表明，肌苷的这些作用是通过在产热脂肪细胞中Gs偶联嘌呤能P1受体A2A和A2B激活cAMP/蛋白激酶A/p38通路介导的。

产热脂肪细胞中肌苷生成、清除和作用的示意图。（来源：Nature）

对小鼠的间接量热研究显示，肌苷注射液增强了全身能量消耗。与对照组小鼠相比，当高脂肪饮食（HFD）组小鼠用肌苷治疗4周时，其体重增加反而减少，BAT产热和WAT褐变增加。在饮食诱导肥胖的小鼠中，26天每天注射肌苷（同时接受HFD），可显著降低体重、脂肪质量和空腹血糖。

接下来，作者研究了脂肪细胞如何调节细胞外肌苷水平。他们关注了嘌呤在细胞膜上穿梭的转运体/通道，特别是由SLC29A1编码的ENT1，有报道称其为棕色脂肪细胞的标记物。SLC29A1是迄今为止脂肪细胞中表达最高的ENT基因，在BAT中的表达水平显著高于WAT。

对ENT1缺陷小鼠棕色脂肪细胞的研究表明，这种核苷转运体是细胞外肌苷水平的主要调节者，这些脂肪细胞表现出增强的分化和产热能力。此外，脂肪特异性ENT1基因敲除小鼠的BAT功能和WAT褐变增加，并对饮食诱导的肥胖具有抵抗力。

类似地，使用双嘧达莫（一种获批的抗血小板药物，可阻断ENTs）对ENT1进行药理学抑制，可在体外增加棕色脂肪细胞中的细胞外肌苷。此外，向小鼠注射双嘧达莫可增加能量消耗，扩增BAT并增强WAT的褐变。

最后，作者研究了肌苷在人棕色脂肪细胞（hBA）中的作用。如在小鼠棕色脂肪细胞中所见，凋亡的hBA释放肌苷。用肌苷处理hBA可增加产热和成脂分化基因的表达。此外，基因敲除或双嘧达莫介导的对hBA中ENT1的抑制，增加了细胞外肌苷水平，导致产热能力增强，而敲除人白色脂肪细胞中的ENT1则诱导褐变。

对1400多例受试者的人类队列分析表明，SLC29A1的表达与WAT中产热标记物的表达呈负相关。值得注意的是，在一个由895例受试者组成的单独队列中，人ENT1中的SLC29A1（Ile216Thr）功能缺失突变与体重指数和肥胖几率降低有关。

来源：Nature

总的来说，这项研究确定了肌苷是脂肪组织产热的调节因子。靶向ENT1或增加细胞外肌苷可能代表了新的减肥策略。如果相关疗法研发成功，那么不用节食还能“躺瘦”的美梦或许便成真了。

参考资料：

1#Birte Niemannet al. Apoptotic brown adipocytes enhance energy expenditure via extracellular inosine. Nature. (2022)

2#Sarah Crunkhorn et al. Inosine boosts fat burning. Nature Reviews Drug Discovery. (2022)