JACS: 上海有机所刘国生团队光/铜催化自由基接力，实现苄位对映选择性三氟甲基化

导读

近日，中国科学院上海有机化学研究所的刘国生团队报道了一种通过结合光氧化还原和铜催化实现对苄位C-H 键的对映选择性自由基三氟甲基化反应。他们以烷基芳烃为限制试剂、由Togni-II试剂、Cu(CH3CN)4PF6和手性双噁唑啉配体原位生成的手性 Cu(II)-CF3物种为三氟甲基源，使用蒽醌型光敏剂，实现了各种结构多样的苄基三氟甲基化产物的高效、高选择性合成。并将该催化体系应用于复杂分子和生物活性化合物的后期三氟甲基化。

正文

将三氟甲基 (-CF3)引入生物活性分子中，可以显著改善其药代动力学特性，尤其是对于光学纯的含三氟甲基化合物。例如 Janus 激酶抑制剂、HIV 逆转录酶抑制剂 (Efavirenz, Sustiva) 和 NK-1 受体拮抗剂 (CJ-17493)等。因此，如何选择性实现不对称三氟甲基化受到了化学家们的广泛关注。在过去的几十年里，有诸多相关的反应被报道。例如对映选择性亲核或亲电三氟甲基化等。对映选择性C-H键直接三氟甲基化由于具有高原子经济性，是最理想的合成方法。然而，目前报道的这类反应主要受限于杂原子邻位的活泼C-H 键，仅有少数体系可以实现普通烷基芳烃的苄位C-H键的直接三氟甲基化。

近年来，铜催化的自由基三氟甲基化已成为构建 sp3 C-CF3 键的有力工具。这类反应通过氢原子转移 (HAT) 过程进行。Liu、Cook 和 Hong 课题组都独立报道了铜介导的 C-H 键自由基三氟甲基化，化学计量的BpyCu(CF3)3 被用作铜催化剂和 CF3 源。

尽管取得了这些进展，但由于手性 Cu(II)-CF3 中间体的高活性，其参与后续转化过程极易发生消旋，因而很难控制C-H 键的对映选择性三氟甲基化。截至目前，如何实现普通烷基苯化合物苄位对映选择性C-H键三氟甲基化尚未得到有效解决。

图1. 铜催化sp3 C-H键自由基三氟甲基化 （图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

2016年，刘国生团队基于自由基接力策略，首次实现了铜催化苄位C-H键的不对称氰基化反应(Science,2016, 353, 1014)，在该反应中，作者通过氢原子攫取生成的苄基自由基与手性氰基二价铜物种结合为三价铜中间体，利用手性双噁唑啉配体调控还原消除过程的立体选择性。在此基础上，他们还实现了烯烃的不对称三氟甲基氰基化反应(J. Am. Chem. Soc,2016, 138, 15547)和烯丙位C-H键氰基化反应(Nature,2019, 574, 516)。在最近研究芳基取代环丙醇自由基开环产生的苄基自由基的不对称三氟甲基化时，该课题组发现，苄基自由基在修饰的双噁唑啉配体存在下可以被 Cu(II)-CF3 高对映选择性捕获，而当使用亲核性 CF3 试剂，如BpyZn(CF3)2和TMSCF3/CsF时，对映选择性显著降低。这一结果表明，使用亲电CF3 试剂而非亲核CF3试剂可能是探索 C-H 键不对称三氟甲基化的最佳选择(Chem,2020, 6, 2407)。

基于以上设想，作者以4-乙基联苯作为模板底物，通过对铜源、亲电CF3试剂、配体、光敏剂和溶剂的筛选，最终发现以Cu(CH3CN)4PF6作为催化剂，Togni-II作为CF3源，双噁唑啉L1作为配体，氯仿作为溶剂，使用蒽醌型光敏剂PC1和PC3，在3×5 W/395nm的光源照射下可以81%的收率和90%的ee值得到目标对应选择性三氟甲基化产物。

图2. 反应条件优化（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在最优反应条件下，他们进行了反应的底物普适性研究。结果表明此反应在烷基芳烃底物苯环上的取代基的电性方面表现出很好的相容性。芳环和烷基链上的各类取代基，如芳基、烷基，卤素，酯，醚等取代的底物都能以中等至良好的分离产率获得三氟甲基化产物，同时具有良好至优异的对映选择性。此外，作者还研究了杂芳烃在反应中的兼容性。在某些情况下，添加 MeB(OH)2 会略微提高反应产率，作者认为MeB(OH)2 可能会激活 Togni-II 试剂以加速 Cu(I) 物种的 单电子转移(SET) 过程。此外，该反应也可以扩大至克级规模，得到所需的产物6，而不会损失收率和对映选择性。化合物(R)-3的 X-射线晶体结构证实了产物的绝对构型。

随后，作者进一步研究了反应的区域选择性。结果表明反应更趋向于发生在空间位阻小、芳环富电性高的苄基 C-H 键上。对于同时含有苄位C-H键和与氧相邻活泼C-H键的醚底物（这两种氢原子都容易在 HAT 过程中被攫取），反应能高选择性地发生在苄位。最后，作者将这一反应应用于生物活性分子的后期修饰。各种生物活性分子及其类似物，如视黄酸受体激动剂类似物、类风湿性关节炎药物（塞来昔布）、非甾体抗炎药（奥沙普秦）和β-内酰胺类抗生素（舒巴坦）等都能顺利完成该转化。

图3. 底物范围扩展及复杂分子的后期修饰（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

通过进行光开/关实验、Stern-Volmer 荧光淬灭实验、同位素动力学实验以及探究温度对反应对映选择性的影响，并结合相关文献的报道，作者提出了可能的反应路径。首先，光敏剂 AQ 被蓝光激发，活性双自由基 AQ* 将苄位的氢原子攫取为苄基自由基和活泼的AQH自由基。同时，在铜催化循环中，L*Cu(I) 催化剂首先被 Togni-II 试剂氧化，生成 L*Cu(III)-CF3 物种，其将 AQH 自由基转化为 AQ ，完成光催化循环。同时释放的 L*Cu(II)-CF3 物种可以高对映选择性捕获苄基自由基给出最终产物。

图4. 可能的反应机理（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

刘国生课题组通过结合光氧化还原和铜催化体系首次实现了苄位 C-H 键的对映选择性自由基三氟甲基化反应。此方法在温和反应条件下能以良好的收率和优异的对映选择性获得结构多样的苄基三氟甲基化产物，为不对称自由基三氟甲基化反应开辟了新的思路。

文献详情：

Pin Xu, Wenzheng Fan, Pinhong Chen, and Guosheng Liu*. Enantioselective Radical Trifluoromethylation of Benzylic C-H Bonds via Cooperative Photoredox and Copper Catalysis. J. Am. Chem. Soc., 2022. https://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/jacs.2c06432