PARP抑制剂+免疫检查点抑制剂在卵巢癌治疗中的新视野

随着多聚ADP核糖聚合酶(PARP)抑制剂的问世和临床应用，标志着卵巢癌(OC)的治疗进入精准治疗时代。免疫检查点抑制剂(ICI)则完全重塑了许多恶性肿瘤的治疗，显著改善患者生存结局。但是，在卵巢癌患者中，免疫单药治疗效果并不显著。 临床前数据表明， ICI与PARP抑制剂(PARPi) 联合治疗可能产生协同活性 ， 目前已经开展的 评 估该 联合治疗的 II期临床研究数据显示了令人鼓舞的 结果 ，尤其是 针对 不适合铂类再治疗的卵巢癌患者。

ESMO Open 近期发表了一篇重磅 综述 总结了 ICI联合PARPi 在 卵巢癌 患者中的循证医学证据，魔方在此整理分享给大家。

PARPi+ICI联合治疗的临床前数据

在过去几年中，PARPi在免疫激活途径中的潜在作用已在临床前进行了深入研究。PARPi主要作用机制是破坏BRCA突变肿瘤细胞中的DNA损伤修复，通过阻止染色质释放PARP-1/2，使得DNA无法修复最终凋亡。除了主要机制外，越来越多的证据表明PARP抑制的免疫调节作用。

PARP抑制剂抗癌作用背后的分子机制（来源：Nature Reviews Drug Discovery）

临床前研究表明，PARPi不仅可以通过释放肿瘤新抗原和损伤相关的分子模式(danger-associated molecular patterns,DAMPs)，激活干扰素基因刺激因子(stimulator of interferon genes，STING)通路，还可以通过刺激适应性免疫反应和重塑肿瘤微环境来增强对肿瘤细胞的免疫应答。

鉴于PARPi的免疫特性，与ICI联合治疗可能是增强卵巢癌细胞免疫应答的一个潜在的策略。首个证明ICI和PARPi之间协同作用的证据是在接受维利帕尼（veliparib）联合CTLA-4抑制剂或PD-1/PD-L1抑制剂治疗的BRCA缺陷OC小鼠模型中观察到的，在该模型中发现，CTLA-4抑制剂与PARPi联合能诱导T细胞的募集和活化，并且显著延长生存期。随后，也有研究揭示了PARPi和PD-1/PD-L1抑制剂之间也同样存在协同作用。

在评估尼拉帕利(niraparib)+帕博利珠单抗(pembrolizumab)用于晚期三阴性乳腺癌(TNBC)或复发性卵巢癌(ROC)的I/II期临床试验TOPACIO研究中，对OC患者中进行的免疫基因组分析确定了对联合治疗疗效的两个关键决定因素：一个是与临床获益相关的指标突变特征3(mutational signature 3,Sig3)，Sig3与同源重组修复缺陷(HRD)相关，Sig3阳性患者的无进展生存期(PFS)相对更长；另一个是免疫评分阳性(positive immune score)，定义为干扰素信号通路活化或干扰素诱导的耗竭CD8+T细胞的百分比，免疫评分阳性也与临床获益相关。这些结果进一步强调了DNA损伤修复缺陷与肿瘤免疫原性之间的联系。

PARPi+ICI联合治疗已发表的临床试验

已有多项临床I/II期研究探索了PARPi+ICI的联合治疗的疗效与安全性，汇总表如下。

TOPACIO/KEYNOTE-162是一项开放标签、单臂、I/II期试验，旨在评估尼拉帕利+帕博利珠单抗在不考虑BRCA状态的TNBC和ROC中的疗效。I期研究的主要终点为报告剂量限制性毒性的患者数量，而II期试验主要终点是客观缓解率(ORR)，次要终点包括PFS、疾病控制率(DCR)、缓解持续时间(DoR)、总生存期(OS)、安全性和药代动力学(PK)。

I期研究入组14例患者(9例OC,5例TNBC)，II期研究入组53例卵巢癌患者，在60例可评估患者中，ORR为18%，3例完全缓解(CR) 和8例部分缓解(PR)。DCR为65%，在数据截止日期时，CR或PR患者尚未达到中位DOR。中位PFS为3.4个月，OS数据尚不成熟。BRCA和HRD状态、PD-L1表达和既往贝伐珠单抗治疗亚组的ORR结果一致。最常见的3级以上治疗相关不良事件为贫血和血小板减少。尽管该试验未达到预设终点，但在耐药或难治性卵巢癌患者中，与单药治疗相比，尼拉帕利+帕博利珠单抗联合治疗显示出有意义的活性。

TOPACIO研究的ORR结果

MEDIOLA研究是一项开放标签、I/II期篮子试验，包括4个奥拉帕利(olaparib)+度伐利尤单抗(durvalumab)治疗的实体瘤患者队列 [ 胚系BRCA突变(gBRCAm)转移性乳腺癌；gBRCAm转移性卵巢癌；转移性胃癌；复发性小细胞肺癌 ]。主要终点为12周后的DCR和安全性。次要终点包括28周后评价的DCR、DoR、ORR、PFS、OS和 PK参数。

卵巢癌队列包括32例BRCA1/2突变的铂敏感ROC患者，这些患者既往接受过至少一种铂类药物化疗。12周后DCR为81%（44% PR和19% CR），第28周为65.6%。ORR为71.9%。在MEDIOLA研究的第二阶段II期试验究中评估了奥拉帕利+度伐利尤单抗±贝伐珠单抗（O+D+B vs.O+D）治疗非gBRCAm铂敏感ROC患者疗效，主要终点为24周的DCR和安全性，次要终点包括第56周DCR、ORR、DoR、PFS、OS和PK。结果显示三联治疗显著优于双联方案，24周DCR为77.4% vs. 28.1%,ORR为87.1% vs.34.4%,中位PFS为14.7个月。报告的不良事件与单药治疗的既往报告一致。

Zimmer等人设计了另一项度伐利尤单抗+奥拉帕利+西地尼布(cediranib)联合治疗复发性妇科肿瘤I期研究，该研究的I期纳入9例妇科肿瘤患者(7例OC/1例子宫内膜癌/1例TNBC)，I期主要终点是确定RP2D。次要终点包括安全性、疗效(ORR、PFS、OS、DOR)和PK。结果显示最常见的3级不良事件为淋巴细胞减少，ORR为44%，中位DoR为8.5个月。观察到PD-L1阳性与临床获益的相关性。7例PD-L1阳性肿瘤患者均为PR或SD，而2例PD-L1阴性患者为PD。

2018年ESMO公布了一项评估奥拉帕利+度伐利尤单抗治疗ROC患者的II期研究结果。共入组35例患者，86%的患者(n=30)为铂耐药OC。在34例可评价患者中，5例达到PR(2例gBRCAm)，13例达到SD(3gBRCAm/10BRCAwt)。最常见的3/4级不良事件为贫血和淋巴细胞减少症。该研究仍在招募中，最终结果尚未明确。

2021年美国妇科肿瘤学会(SGO)报告了II期OPAL研究结果。OPAL研究旨在评估尼拉帕利+贝伐珠单抗+PD-1抑制剂Dostarlimab(TSR-042)治疗对铂耐药ROC患者的疗效和安全性。试验纳入41名既往接受过一至二线针对卵巢癌的抗癌治疗，但未曾接受过抗PD-1/PD-L1或PARP抑制剂的治疗铂耐药ROC患者。主要终点是ORR，次要终点包括是PFS、DCR和安全性。此外，还对BRCA突变、HRR突变和PD-L1状态(CPS≥1%)进行分析。在可评估的39例患者ORR为17.9％，其中有7名患者PR，无CR，有23名患者SD，DCR为76.9％。总人群中位数PFS(n=41)为7.6个月。回顾HRR和PD-L1状态评估与基线相比的最佳百分比变化时，研究人员指出，这些生物标志物和肿瘤活性之间没有相关性。

最后，2021年ESMO会议上报告了开放标签、单臂II期GINECO BOLD研究的结果。本研究旨在评估度伐利尤单抗+贝伐珠单抗+奥拉帕利联合治疗铂敏感复发和铂耐药复发OC患者的疗效和安全性。主要终点为3个月和6个月时的DCR 。该研究纳入74例患者，41例铂敏感复发和33例铂耐药复发。在中位随访15.5个月时，铂耐药复发队列在3个月时的DCR为70%，铂敏感复发队列在6个月时的DCR为44%。铂耐药复发和铂敏感复发患者的中位PFS分别为4.1和4.9个月，中位OS为18.8个月和18.5个月。

PARPi+ICI联合治疗的展望

目前正在进行多项大规模的II/III期临床试验以确证PARPi+ICI联合治疗疗效，包括一线治疗和既往接受过治疗的患者(表2)。

尽管免疫疗法在许多不同的恶性肿瘤中彻底改变了癌症治疗，但到目前为止其在卵巢癌中的结果令人失望。KEYNOTE-100研究结果显示，帕博利珠单抗单药治疗产生的ORR<10%，提示单药ICI似乎不能为ROC或晚期OC患者提供有意义的临床获益。此外，在JAVELIN Ovarian 200研究和NINJA研究这两项III 期试验中，阿维鲁单抗(avelumab)和纳武利尤单抗(nivolumab)单药或联合化疗也未能显示优于化疗单药。III期IMagyn050试验结果表明在意向治疗人群以及PD-L1阳性表达人群中，阿替利珠单抗(atezolizumab)联合贝伐珠单抗和化疗也未改善PFS。

鉴于免疫疗法单药治疗或与贝伐珠单抗联合治疗在一线治疗中无效，加用PARPi则可能是改善免疫治疗结局的有效策略。4项III期试验正在探索PARPi+ICI±化疗一线治疗初治卵巢癌的疗效。这些试验的结果，预计在2023年下半年发布。如果确证联合治疗的生存获益将可能在晚期卵巢癌治疗中确立新的SOC，而阴性结果可能阻止ICI在卵巢癌领域的进一步开发。

在ROC背景下，PARPi+ICI联合治疗也可能是一种有前景的方法，尤其是在不适合铂再治疗的患者中。在这种情况下，正在进行评估尼拉帕利+dostarlimab对比化疗治疗不适合铂类药物再治疗的ROC患者的NITCHE/MITO 33试验，如果得到阳性结果，将为传统标准化疗单药的患者提供无化疗的方案。此外，PARPi+ICI+抗血管生成药物的三联治疗在ROC中似乎非常有效，如MEDIOLA 试验的结果所示，其中三联治疗的缓解率是双联PARPi的两倍多，这拓宽了PARPi+IC的视野。

最后，PARPi ICI组合也可用于其他妇科恶性肿瘤，如TP53突变的子宫内膜癌。这些肿瘤表现出可能预测PARP抑制敏感性的分子特征，如HRD的高发生率。在II期PHAEDRA试验中，度伐利尤单抗在DNA错配修复缺陷的子宫内膜癌中就表现出有意义的活性。目前正在双盲、随机III期DUO-E试验中评估度伐利尤单抗与一线化疗联合治疗，然后用度伐利尤单抗+奥拉帕利或安慰剂维持治疗，其设计与上表中的DUO-O试验相似。

总之，目前的临床前和早期临床研究的证据支持PARPi+ICI组合的在卵巢癌中的有效性，我们期待正在进行的III期临床试验结果的发布，期待未来新的SOC能为患者带来更长的生存期。

参考文献：

Musacchio L, Cicala CM, Camarda F, et al. Combining PARP inhibition and immune checkpoint blockade in ovarian cancer patients: a new perspective on the horizon? [published online ahead of print, 2022 Jul 15]. ESMO Open. 2022;7(4):100536. doi:10.1016/j.esmoop.2022.100536