世界首例丨免疫细胞成功治愈宫颈癌

宫颈癌，又名子宫颈癌，是发生在子宫颈部的恶性肿瘤，也是女性生殖道最常见的妇科恶性肿瘤。

全球每分钟新增1位宫颈癌患者，约每2分钟就有1人因宫颈癌失去生命。在发展中国家，宫颈癌发病率和死亡率均高于发达国家。同时，宫颈癌的发病率也在逐年持续上升。

预计宫颈癌在中国每年的新发病例约13.2万，死亡病例超过5.3万，成为了女性生命和健康的严重威胁，近年来平均发病年龄降低，有年轻化趋势。

梅艳芳、李媛媛等耳熟能详的明星都因宫颈癌而英年早逝。宫颈癌已严重威胁到中青年女性的健康和生命。

宫颈癌症状

由于宫颈癌早期没有任何症状，所以宫颈癌早期很难通过症状来发现。不过随着病情进展，患者会出现如下症状：

• 异常阴道流血

年轻女性可表现为经期延长，经量增多；老年女性常以绝经后出现不规则阴道流血为首发症状。

• 白带异常

白带增多为宫颈癌常见症状，约八成的宫颈癌患者有此症状。白带稀像水状、带血丝、伴随腥臭味。

• 晚期症状

根据癌症病灶累及的范围或对周围组织压迫的程度，还可出现尿频、尿急、便秘、下肢肿痛，或输尿管受压的症状。

HPV感染与宫颈癌

宫颈癌是世界上唯一已知病因的恶性肿瘤。HPV是人类乳头瘤病毒的简称，而99.7%的宫颈癌由高危型HPV持续或反复感染所致。

HPV感染性很强，它可以在未出现明显症状的情况下就传染给他人。

性接触是HPV感染的主要传播途径。另外，密切接触、皮肤擦伤、婴儿通过感染的产道、自身接种（通过抓搔传染到身体的其他部位）和污染物传播也是比较常见的传播途径。

感染HPV的危险因素有：多个性伴侣；过早的性生活（16岁之前）；吸烟；免疫力缺陷；多产；患有其他性传染病。

目前，我国女性的HPV感染率约为16.8%，有70%-80%的女性一生中至少感染过一次HPV，大部分人的HPV感染是暂时性的，也有少部分感染会持续存在，再加上高危因素可逐步发展成宫颈癌。几乎100%的浸润性宫颈癌与HPV感染有关。

宫颈癌的细胞治疗

目前，宫颈癌的治疗方法有手术治疗、放射治疗（放疗）、化学治疗（化疗）、靶向治疗以及免疫治疗。

免疫系统功能低下者，机体抵抗HPV感染能力也随之下降，因此构建一个免疫平衡的自己对于减少被感染的风险至关重要。

1. NK细胞对HPV感染有清除作用

自然杀伤（NK）细胞是机体重要的免疫细胞，不仅与抗肿瘤、抗病毒感染和免疫调节相关，而且在某些情况下参与超敏反应和自身免疫性疾病的发生，能够识别靶细胞、杀伤介质。

受HPV感染的宫颈角蛋白细胞首先激活免疫反应，宫颈角蛋白细胞可以起到固有免疫和抗原呈递的作用。宫颈角蛋白细胞可产生干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF-α）、白介素-18（IL-18），以及其他特异性趋化因子，例如CCL2、CCL20、CXCL9等。

这些细胞因子和趋化因子可以招募和激活包括NK细胞在内的多种免疫细胞。受HPV感染的宫颈细胞可被NK等固有免疫细胞杀伤，NK细胞并且可以通过激发免疫反应，招募更多的NK细胞、巨噬细胞、树突状细胞、NKT细胞等到感染部位，共同杀伤受感染细胞。

NK细胞对肿瘤细胞是如何发挥作用的

• NK细胞的非特异性强，NK细胞无需抗原预先致敏就可直接识别和杀伤肿瘤细胞；
• NK细胞除了直接杀死普通癌细胞，还具有杀伤肿瘤干细胞的特性，有效防止肿瘤的复发；
• NK细胞具有抗病毒作用，对HPV感染的细胞有特别的杀伤能力。

NK细胞可以通过多种方法进行宫颈癌的治疗，例如，回输扩增激活的自体NK细胞、利用细胞因子或类似物激活和增强体内NK细胞的杀伤活力、通过对NK细胞的嵌合抗原受体的修饰来提高NK细胞（CAR-NK）对肿瘤的准确度和靶向作用。

NK细胞可产生多种细胞因子，激活其他免疫细胞。有研究表明，NK细胞的激活和细胞毒性的增强更有利于清除宫颈癌细胞。

但是，尽管NK细胞可以迅速进行防御并直接攻击肿瘤细胞，但遗憾的是NK细胞只是免疫系统的一小部分，仅占淋巴细胞的10％。并且研究发现，人类到了25岁以后，免疫力下降，NK细胞数量变得更少，肿瘤患者及肿瘤术后患者体内NK细胞的数量及活性都发生了一定的改变，不能非常有效地发挥抗癌作用。

所以，尽早的储存自身免疫细胞，未来应用时通过扩增和激活技术，可以为我们患病提供一个强有力的保障。

2. DC-CIK细胞治疗宫颈癌

树突状细胞（DC）是体内最强的抗原呈递细胞，是启动、调控并维持免疫应答的中心环节。细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）是一种外周血单个核细胞在体外经过多种细胞因子培养激活后，对肿瘤细胞具有杀伤作用的NK样T细胞。

DC-CIK细胞治疗技术也是一种免疫细胞疗法。此疗法可提高癌症患者的自身免疫细胞功能，清除体内残留的肿瘤细胞和微小转移病灶，可延缓或减少复发，提高肿瘤的治愈率和生存率。

有国内学者研究表明，自体DC-CIK细胞治疗宫颈癌的总体有效率可达64%。

DC-CIK细胞对肿瘤细胞是如何发挥作用的

• 特异杀伤肿瘤细胞，但不杀伤正常细胞；
• 长效杀伤肿瘤细胞，可激活机体免疫记忆功能；
• 和NK细胞一样，DC-CIK细胞对大部分肿瘤都具有杀伤性，清除放疗、化疗不敏感的肿瘤细胞及转移瘤；
• 提高免疫功能，全面识别、搜索和杀伤肿瘤细胞，有效防止肿瘤复发和转移。

细胞治疗案例

2013年，Sue Scott因为宫颈癌扩散很快，虽经过多轮化疗、放疗和手术治疗，但肿瘤依然侵入了她的肝脏和结肠，并挤压她的输尿管。

36岁的Sue Scott已经计划好了自己的葬礼。最后的机会就是参加一项免疫细胞治疗试验，美国国家卫生研究院临床中心医生利用经过修饰改造的T细胞重新注入她的体内，形成了一支免疫大军，这些T细胞会特异性攻击由人类乳头瘤病毒（HPV）引起的癌症。

Sue Scott研究负责人Christian Hinrichs博士

庆幸的是，几个月内她的肿瘤完全消失了。2018年3月，她庆祝了癌症康复5周年，医生告诉她，她的癌症已经完全治愈。

这也是全世界首例使用免疫细胞疗法治愈宫颈癌的病例。

综上所述

宫颈癌是目前唯一一个病因明确，可以预防的癌症。适龄女性接种HPV疫苗可有效预防宫颈癌的发生，这是WHO推荐的一级预防；定期进行宫颈癌筛查（HPV/TCT)，是WHO推荐的二级预防。对于HPV感染和宫颈病变者需要定期检查和随访，可以远离宫颈癌。对于已患宫颈癌的患者，细胞治疗有望给患者带来更多的选择和希望。