中药药理-if10+审稿仅10天:复旦/北大等揭示芍药苷可控制慢性结肠炎巨噬细胞释放C1q防止肠道干细胞异常增殖和分化

【写在前面】：本期推荐的是由复旦大学药学院药理学系&智能给药教育部重点实验室、复旦大学华山医院国家传染病医学中心传染病与生物安全应急响应上海市重点实验室传染病科、北京大学药学院天然药物与仿生药物国家重点实验室、中国科学技术大学第一附属医院生命科学与医学部等研究团队合作近期发表于Pharmacological Research(IF10.334）的一篇文章，揭示芍药苷通过控制慢性结肠炎巨噬细胞释放C1q防止肠道干细胞的异常增殖和分化。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Paeoniflorin prevents aberrant proliferation and differentiation of intestinal stem cells by controlling C1q release from macrophages in chronic colitis

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炎症性肠病的病理特征需要治疗策略，除了控制炎症外，还需要恢复肠黏膜屏障功能。据报道，芍药苷是一种从芍药根中分离出来的具有生物活性的草药成分，可预防小鼠急性结肠炎。然而，芍药苷预防结肠炎的直接分子靶点仍然难以捉摸。在这里，我们使用 IL-10-/- 慢性结肠炎模型评估了芍药苷的治疗效果，并探索了所涉及的确切作用机制（背景）。我们的研究结果表明，芍药苷的灌胃显著改善了炎症反应并恢复了IL-10-/-结肠炎小鼠的异常肠道增殖和分化。通过使用化学生物学方法，我们确定了C1q 的关键成分C1qa 是芍药苷的直接靶标。芍药苷与C1qa 的结合阻止了 C1q 在巨噬细胞上的裂解，导致表面膜锚定C1q 的聚集和 C1q 分泌减少。过量的表面膜锚定 C1q 显著增强了巨噬细胞的吞噬能力，促进了小鼠结肠中浸润的细菌和炎症细胞的清除。芍药苷降低的 C1q 分泌抑制了 Wnt/β-catenin 信号传导的激活，从而纠正了肠干细胞 (ISC)的异常增殖和分化（结果）。总之，我们的研究表明，芍药苷可以通过C1q 桥接巨噬细胞-ISC串扰来协调黏膜愈合和肠道炎症消除，提出了一种通过靶向 C1q 恢复黏膜稳态来治疗慢性结肠炎的新策略。

图文摘要

【前言】

炎症性肠病(IBD) 主要分为克罗恩病(CD) 或溃疡性结肠炎(UC)，是一种以进行性黏膜损伤为特征的慢性复发性炎症性疾病。黏膜免疫系统失调、基因突变和环境因素等多种致病因素扰乱黏膜屏障功能，导致肠道致病菌和外源性抗原易位进入固有层，从而加重炎症反应，进一步破坏黏膜屏障。因此，IBD的治疗策略不仅要有效控制炎症，还要恢复肠黏膜屏障功能。然而，目前可用于IBD治疗的药物，如美沙拉嗪、免疫抑制剂和抗细胞因子生物制剂，主要针对肠道炎症，黏膜屏障修复效果不理想。

芍药苷是从芍药根中提取的单萜苷，是白芍总苷胶囊（Pa-fu-lin，SFDA批准文号：H20055058）的主要生物活性成分，自 1998 年以来已在中国获批用于治疗类风湿性关节炎。芍药苷通过纠正异常信号通路来调节免疫细胞的功能和活化，具有广泛的抗炎和免疫调节作用。我们之前的研究表明，芍药苷可以通过抑制p-Lyn-Snail 信号通路来维持肠上皮细胞的紧密和粘附连接。此外，据报道，芍药苷通过调节Th17/Treg平衡和减少嗜酸性粒细胞浸润来改善 TNBS 诱导的结肠炎 。然而，芍药苷治疗IBD的直接分子靶点和确切机制仍有待阐明。在这项研究中，IL-10-/-小鼠是一种经典的小鼠模型，可以概括具有相似临床特征的人类 IBD，以探索芍药苷作为IBD 有前途的药物的优势。

【结果部分】

1.芍药苷可改善 IL-10-/-结肠炎小鼠的结肠损伤和炎症反应。

2.芍药苷可恢复 IL-10-/-结肠炎小鼠结肠上皮的异常增殖和分化。

3.芍药苷与 C1qa的结合抑制了IL-10-/-结肠炎小鼠中C1q的产生。

4.芍药苷通过积累表面膜锚定的C1q来增强巨噬细胞的吞噬能力。

5.芍药苷促进IL-10-/-结肠炎小鼠结肠中浸润的单核巨噬细胞的清除。

6.芍药苷通过下调 C1q介导的 Wnt信号通路来纠正肠道干细胞的异常分化。

【结论与讨论】

总的来说，我们确定C1qa是芍药苷治疗IL-10-/- 小鼠慢性结肠炎的直接靶点。芍药苷与C1qa 的结合抑制了C1qa 的裂解，导致表面膜锚定C1q 的积累，从而增强了巨噬细胞的吞噬能力，并有助于消除结肠炎小鼠结肠组织中的细菌和浸润的炎症细胞。更重要的是，芍药苷与 C1qa的结合减少了巨噬细胞分泌可溶性C1q，从而通过抑制Wnt 信号通路的激活来纠正ISCs的异常增殖和分化。本研究表明，靶向C1q桥接巨噬细胞-ISCs 串扰可能是一种有前途的新策略，可恢复粘膜稳态和预防慢性结肠炎的发展。

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